[发明专利]帕西瑞肽五肽中间体的合成与应用

摘要

本发明公开了一种帕西瑞肽五肽中间体的液相合成方法,即H‑Phg‑D‑Trp‑Lys(Boc)‑Tyr(Bzl)‑Phe‑OR的制备方法。采用此液相接肽合成方法，反应易检测，较固相合成法成本低，更适合大规模工业化生产。主要合成步骤：采用3+2模式，通过BSA保护赖氨酸和N‑羟基琥珀酰亚胺酯法，在赖氨酸α‑N端逐个连接苄氧羰基保护的D‑色氨酸、9‑芴甲氧羰基保护的苯甘氨酸得到三肽片段；通过N‑羟基琥珀酰亚胺酯法，将酯基保护的苯丙氨酸和叔丁氧羰基保护的O‑苄基‑酪氨酸缩合得到二肽片段；再通过TBTU法将三肽片段、二肽片段缩合得到目标产物帕西瑞肽五肽中间体。

主权项

帕西瑞肽五肽中间体的液相合成方法，其特征在于，包括如下步骤：a.以N(γ)‑叔丁氧羰基赖氨酸为原料，使用BSA保护其羧基，再与N‑苄氧羰基‑D‑色氨酸的活性酯连接，制得N‑苄氧羰基‑D‑色氨酸‑N(γ)‑叔丁氧羰基赖氨酸，再于氢解条件下脱去N‑端保护基得到‑D‑色氨酸‑N(γ)‑叔丁氧羰基赖氨酸；b.以D‑色氨酸‑N(γ)‑叔丁氧羰基赖氨酸为原料，使用BSA保护赖氨酸的羧基部分，再与N‑(9‑芴甲氧羰基)苯甘氨酸的活性酯连接，制得N‑(9‑芴甲氧羰基)苯甘氨酸‑D‑色氨酸‑N(γ)‑叔丁氧羰基赖氨酸；c.以苯丙氨酸酯盐酸盐为原料，与N‑叔丁氧羰基‑O‑苄基酪氨酸的活性酯连接，制得N‑叔丁氧羰基‑O‑苄基酪氨酸‑苯丙氨酸酯，再于酸性条件下脱去N端保护基得到O‑苄基酪氨酸‑苯丙氨酸酯；d.以N‑(9‑芴甲氧羰基)苯甘氨酸‑D‑色氨酸‑N(γ)‑叔丁氧羰基赖氨酸和O‑苄基酪氨酸‑苯丙氨酸酯为原料，用TBTU做缩合剂缩合，制得N‑(9‑芴甲氧羰基)苯甘氨酸‑D‑色氨酸‑N(γ)‑叔丁氧羰基赖氨酸‑O‑苄基酪氨酸‑苯丙氨酸酯，再于碱性条件下脱掉N‑端保护基得到苯甘氨酸‑D‑色氨酸‑N(γ)‑叔丁氧羰基赖氨酸‑O‑苄基酪氨酸‑苯丙氨酸酯，即目标产物H‑Phg‑D‑Trp‑Lys(Boc)‑Tyr(Bzl)‑Phe‑OR(结构Ⅰ)，其结构如下：其中，R＝C_1‑6烷氧基,R1＝OSu、ONb、OBt、OOBt、OAt。