[发明专利]一种卡比替尼的合成方法

摘要

本发明公开了一种卡比替尼的合成方法。该方法将(R)‑N‑Boc‑2‑甲酸哌啶先后与硝酸银(或氧化汞)、溴水分别进行成盐反应和溴化反应；将得到的(R)‑N‑Boc‑2‑溴哌啶与镁条先反应生成格氏试剂，再与1‑苄氧羰基氮杂环丁烷‑3‑酮进行格氏反应；将得到的1‑苄氧羰基‑3‑羟基‑3‑[(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基]‑氮杂环丁烷进行脱氨基保护反应；将得到的3‑羟基‑3‑[(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基]‑氮杂环丁烷与2,3,4‑三氟苯甲酰氯进行酰胺化反应；将得到的[2,3,4‑三氟苯基][3‑羟基‑3‑(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基‑1‑氮杂环丁基]甲酮与2‑氟‑4‑碘苯胺进行取代反应，最后进行脱氨基保护反应，得到卡比替尼。该方法的工艺路线合理简洁，操作简化，成本较低，是一种绿色环保方法，适用于工业化生产。

主权项

1.一种卡比替尼的合成方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：(1)制备(R)‑N‑Boc‑2‑溴哌啶：将(R)‑N‑Boc‑2‑甲酸哌啶在碱试剂和溶剂组成的体系中，先与硝酸银或氧化汞进行成盐反应，然后与溴水进行溴化反应，得到(R)‑N‑Boc‑2‑溴哌啶；(2)制备1‑苄氧羰基‑3‑羟基‑3‑[(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基]‑氮杂环丁烷：将(R)‑N‑Boc‑2‑溴哌啶与镁条在溶剂中，先反应生成格氏试剂，然后与1‑苄氧羰基氮杂环丁烷‑3‑酮进行格氏反应，得到1‑苄氧羰基‑3‑羟基‑3‑[(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基]‑氮杂环丁烷；所述格氏反应的温度为0～10℃，反应时间为4～12小时；(3)制备3‑羟基‑3‑[(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基]‑氮杂环丁烷：将1‑苄氧羰基‑3‑羟基‑3‑[(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基]‑氮杂环丁烷进行脱氨基保护反应，得到3‑羟基‑3‑[(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基]‑氮杂环丁烷；(4)制备[2,3,4‑三氟苯基][3‑羟基‑3‑(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基‑1‑氮杂环丁基]甲酮：将3‑羟基‑3‑[(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基]‑氮杂环丁烷与2,3,4‑三氟苯甲酰氯在缚酸剂碱、溶剂组成的体系中进行酰胺化反应，得到[2,3,4‑三氟苯基][3‑羟基‑3‑(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基‑1‑氮杂环丁基]甲酮；所述缚酸剂碱为N,N‑二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4‑二甲氨基吡啶、2,6‑二甲基吡啶、苯胺、N,N‑二甲苯胺、N,N‑二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N‑甲基吗啉或N‑乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4‑二氧六环；其中，3‑羟基‑3‑[(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基]‑氮杂环丁烷、2,3,4‑三氟苯甲酰氯、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)∶(10.0～35.0)；(5)制备卡比替尼：将[2,3,4‑三氟苯基][3‑羟基‑3‑(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基‑1‑氮杂环丁基]甲酮与2‑氟‑4‑碘苯胺在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，然后进行脱氨基保护反应，得到卡比替尼；所述缚酸剂碱为N,N‑二异丙基乙胺、三乙胺、二乙胺、三甲胺、吡啶、哌啶、4‑二甲氨基吡啶、2,6‑二甲基吡啶、苯胺、N,N‑二甲苯胺、N,N‑二乙基苯胺、三异丙胺、三正丁胺、四甲基胍、N‑甲基吗啉或N‑乙基吗啉；所述的溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、氯仿、氯苯、乙腈、甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚或1,4‑二氧六环；其中，[2,3,4‑三氟苯基][3‑羟基‑3‑(2S)‑N‑Boc‑2‑哌啶基‑1‑氮杂环丁基]甲酮、2‑氟‑4‑碘苯胺、缚酸剂碱、溶剂之间的摩尔比为1.0∶(1.1～1.5)∶(3.5～5.5)∶(10.0～35.0)。