[发明专利]化合物克唑替尼的合成工艺

摘要

本发明提供了一种克唑替尼的新合成方法，采用原子经济型反应，减少环境污染。采用手性脯氨醇诱导的手性还原得到高光学纯度的原料，通过SN2取代反应构建手性中心，克服Mitsunobu反应带来的后处理和纯化困难。采用丙二腈与溴代吡啶衍生物的偶联反应构建丙二腈基衍生物，经过N,N‑二甲胺盐酸盐的胺解得到N,N‑二甲酰胺类衍生物，该衍生物中，N,N‑二甲胺作为易离去基团与肼发生关环反应从而构建吡唑环，从而得到所期望的最终产品克唑替尼。该方法中虽然使用连续步骤，但每一步反应较高，光学纯度高，总收率也较高。另外该合成方法中使用的原料廉价易得，催化剂使用量少，总成本易于控制。操作过程简便，易于控制，适合于工业化生产。

主权项

1.一种化合物克唑替尼的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：(a)使式Ⅰ化合物通过手性氨基醇诱导的还原反应得到光学纯度的式II化合物，还原试剂为NaBH4或KBH4或NaCNBH3或NaBH(OAc)3，式II化合物通过甲烷磺酰氯或对硝基苯磺酰氯保护生成式III的化合物，式III化合物与2‑硝基‑3‑羟基吡啶反应得到式IV化合物；(b)式IV化合物通过雷尼镍氢化还原反应得到式V化合物；式V化合物在‑15~‑10℃下通过溴化反应得到3‑溴代吡啶衍生物式VI化合物，溴化试剂是NBS，式VI化合物在钯催化剂的作用下和碱存在的条件下与丙二腈反应生成式VII化合物；(c)式VII化合物通过N,N‑二甲胺盐酸盐存在的条件下胺解得到酰胺式VIII化合物，式VIII化合物与4‑哌啶肼式IX化合物关环生成目标产物式X化合物克唑替尼；其合成路线为：。