[发明专利]3;5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法，包括：起始物料D‑甘露醇经过丙酮保护、高碘酸钠氧化后，与自制的叶丽德试剂发生witting反应，然后使用高锰酸钠水溶液进行选择性氧化，再经过磺酰化，及氟化钾氟化后，使用浓盐酸保护基团并关环，最后使用苯甲酰氯保护羟基，纯化后得到最终产物3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯。本发明的一种3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法，所有原料都是易得、价格低廉的，使生产成本大大降低，同时工艺操作连贯简便，三废低于文献报道的方法。

主权项

1.一种3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法，其特征在于，包括：起始物料D‑甘露醇经过丙酮保护、高碘酸钠氧化后，与自制的叶丽德试剂发生witting反应，然后使用高锰酸钾水溶液进行选择性氧化，再经过磺酰化，及氟化钾氟化后，使用浓盐酸保护基团并关环，最后使用苯甲酰氯保护羟基，纯化后得到最终产物3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯；具体包括如下步骤：1)于丙酮溶液中加入D‑甘露醇和氯化亚锡，搅拌均匀后加入2,2‑二甲氧基丙烷进行反应，反应毕，减压浓缩除去丙酮并加入二氯甲烷搅拌均匀后，分批加入第一缓冲液中，控制pH＝8～9，搅拌后分液，取有机相纯水洗涤后干燥、减压浓缩后得到双丙酮‑D‑甘露醇；2)将双丙酮‑D‑甘露醇溶解于二氯甲烷中，加入高碘酸钠，控温并滴加第二缓冲液搅拌反应，反应毕，离心，滤饼用二氯甲烷洗涤至无产品，滤液干燥后得反应液1；3)于有机溶剂中搅拌加入三苯基膦和2‑溴丙酸乙酯，升温回流反应析出白色固体后降至室温，离心得白色固体；将白色固体用沉淀剂打浆后离心，滤饼加入第一缓冲液中，控制pH＝8～9，搅拌反应后过滤，滤饼烘干得自制的叶丽德试剂：乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦；4)将反应液1和叶丽德试剂混合进行witting反应，反应毕，离心，滤饼洗涤至无产品，滤液减压浓缩后加入沉淀剂，析出固体，离心，滤饼洗涤至无产品，滤液减压浓缩、减压蒸馏，收集108～112℃的馏分，即(E)‑3‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑2‑甲基‑2‑丙烯酸乙酯；5)于有机溶剂中搅拌加入(E)‑3‑(2,2‑二甲基‑1,3‑二氧戊环‑4‑基)‑2‑甲基‑2‑丙烯酸乙酯、碳酸氢钠和乙二醇，降温并控温在‑15～10℃时加入强氧化剂高锰酸钾进行氧化反应，反应毕，升温并控温0～10℃用淬灭剂进行淬灭反应，离心，滤液分液取有机相，水相用萃取剂萃取后合并有机相，干燥有机相得反应液2；6)将反应液2中搅拌加入三乙胺，降温并控温20～25℃，滴加磺酰氯进行磺化反应，反应毕，离心得滤液，为反应液3；7)将反应液3中加入氟化钾，加热回流反应，反应毕，加入浓盐酸并加热反应，反应毕，离心，滤液减压浓缩得黄色油状物；8)于黄色油状物中加入乙腈，搅拌均匀并冷却后，滴加4‑二甲氨基吡啶、苯甲酰氯，搅拌均匀并升温控温至25～30℃，滴加碱性催化剂反应，反应毕，离心，滤液减压浓缩除去乙腈，滤饼洗涤干燥后得黄色固体，将黄色固体用提纯剂提纯后得最终产物3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯；所述第一缓冲液为饱和碳酸钠；所述沉淀剂为正己烷或60～90℃石油醚中的一种；所述第二缓冲液为饱和碳酸氢钠、饱和碳酸氢钾或5％碳酸钠中的一种或几种。