[发明专利]2;4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法

摘要

本发明涉及有机合成和原料药中间体的制备技术领域，具体涉及囊性纤维化治疗新药依伐卡托(ivacaftor)的关键中间体2,4‑二叔丁基‑5‑氨基酚的制备方法，包括如下步骤：(1)乙酰化：以(A)间氨基酚、(B)乙酸酐或乙酰氯为原料，反应制备得到N‑(3‑羟基苯基)乙酰胺；(2)叔丁基取代：N‑(3‑羟基苯基)乙酰胺与叔丁醇经浓硫酸催化，制备得到N‑(2,4‑二叔丁基‑5‑羟基苯基乙酰胺；(3)脱乙酰基：N‑(2,4‑二叔丁基‑5‑羟基苯基)乙酰胺用酸或碱水解得到2,4‑二叔丁基‑5‑氨基酚。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便，适合放大制备，而且收率高。

主权项

1.2,4‑二叔丁基‑5‑氨基酚的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：(1)以(A)间氨基酚、(B)乙酸酐或乙酰氯为原料，反应制备得到N‑(3‑羟基苯基)乙酰胺；其步骤为：a.将间氨基酚与溶剂I混合，在0～100℃温度、搅拌条件下滴加乙酸酐或乙酰氯，反应0.5～6hr；所述间氨基酚与乙酸酐或乙酰氯的摩尔比为1：1～20；有机溶剂I选自醋酸、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、乙腈、二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；b.反应混合液冷却后倒入水中，继续搅拌反应6～24hr，取固体得到N‑(3‑羟基苯基)乙酰胺；(2)N‑(3‑羟基苯基)乙酰胺与叔丁醇经浓硫酸催化，制备得到N‑(2,4‑二叔丁基‑5‑羟基苯基)乙酰胺；其步骤为：将N‑(3‑羟基苯基)乙酰胺溶解于溶剂II，并加入叔丁醇；滴加浓硫酸，0～50℃下反应1～60hr；取固体与水混合，调节pH并洗涤至中性；所述的溶剂II选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈；N‑(3‑羟基苯基)乙酰胺、叔丁醇与浓硫酸摩尔比为1：1～20：1～30；浓硫酸的浓度为95wt％～99.9wt％；(3)N‑(2,4‑二叔丁基‑5‑羟基苯基)乙酰胺用酸或碱水解得到2,4‑二叔丁基‑5‑氨基酚，步骤包括：(i)将N‑(2,4‑二叔丁基‑5‑羟基苯基)乙酰胺与溶剂III混合，向其中加入酸或碱，回流反应1～18hr；(ii)反应混合物加入冰水搅拌，取沉淀调节pH并洗涤至中性，重结晶纯化；溶剂III选自乙醇、甲醇、水、体积浓度为50％～90％的甲醇或乙醇水溶液、四氢呋喃或乙腈；N‑(2,4‑二叔丁基‑5‑羟基苯基)乙酰胺与酸或碱的摩尔比为1：1～20；所述的酸为盐酸、氢溴酸或硫酸；所述的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠或碳酸铯。