[发明专利]一种安塞曲匹关键中间体的制备方法

摘要

本发明涉及一种安塞曲匹关键中间体1‑溴4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯的制备方法，所述方法以廉价的2,4‑二氟硝基苯为起始原料，通过水解为4‑氟‑2‑羟基硝基苯，经甲基化得4‑氟‑2‑甲氧基硝基苯，硝基还原为4‑氟‑2‑甲氧基苯胺，重氮溴化得4‑氟‑2‑甲氧基溴苯，傅克酰化得2‑氟‑4‑甲氧基‑5‑溴苯乙酮，缩合反应得2‑(2‑氟‑4‑甲氧基‑5‑溴苯基)丙烷‑2‑醇，消除反应得1‑溴4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑(1‑甲基乙烯基)苯，经加氢得到1‑溴4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯，本发明产品成本低，质量好，收率高，反应条件温和操作简单，易于工业化。

主权项

1.一种下式(I)所示安塞曲匹关键中间体1‑溴4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯的制备方法其特征在于包括如下步骤：(1)2,4‑二氟硝基苯在无机碱水溶液中进行水解反应得到4‑氟‑2‑羟基硝基苯；(2)4‑氟‑2‑羟基硝基苯在极性非质子溶剂中在碱的存在下与硫酸二甲酯反应得到4‑氟‑2‑甲氧基硝基苯；(3)4‑氟‑2‑甲氧基硝基苯在钯碳催化剂的存在下加氢还原得到4‑氟‑2‑甲氧基苯胺；(4)4‑氟‑2‑甲氧基苯胺先在亚硝酸钠的存在下重氮化，再使用氢溴酸溴化得到4‑氟‑2‑甲氧基溴苯；(5)4‑氟‑2‑甲氧基溴苯在氯代烃溶剂中在三氯化铝的催化下与乙酰氯发生傅克酰化反应得到2‑氟‑4‑甲氧基‑5‑溴苯乙酮；(6)2‑氟‑4‑甲氧基‑5‑溴苯乙酮在四氢呋喃溶剂中，使用氯化锂或者氯化钠作为催化剂与甲基溴化镁反应，得到2‑(2‑氟‑4‑甲氧基‑5‑溴苯基)丙烷‑2‑醇；(7)2‑(2‑氟‑4‑甲氧基‑5‑溴苯基)丙烷‑2‑醇在作为脱水剂的对甲苯磺酸的存在下回流脱水反应，得到1‑溴4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑(1‑甲基乙烯基)苯；(8)1‑溴4‑氟‑2‑甲氧基‑5‑(1‑甲基乙烯基)苯在乙酸乙酯溶剂中，使用钯碳催化剂进行催化加氢还原反应，得到1‑溴4‑氟‑5‑异丙基‑2‑甲氧基苯。