[发明专利]一种近红外光激发超分子阀门光控释药的核壳结构药物载体的制备方法

摘要

一种近红外光激发超分子阀门光控释药的核壳结构药物载体的制备方法。本发明属于生物医用材料领域，具体涉及一种近红外光激发超分子阀门光控释药的核壳结构药物载体的制备方法。本发明是为了解决诊疗试剂不能够在时间、空间和剂量上的可控制释放的问题。方法：一、合成上转换纳米粒子内核；二、合成包覆外壳的上转换纳米粒子；三、在上转换纳米粒子外层包覆介孔二氧化硅；四、核壳结构纳米粒子外表面修饰氨基；五、去除表面活性剂形成介孔；六、在核壳结构纳米粒子外表面修饰客体分子；七、负载盐酸阿霉素及孔道封堵。本发明用于癌症治疗中，实现抗癌药物在肿瘤组织定时和定量的可控释放。

主权项

1.一种近红外光激发超分子阀门光控释药的核壳结构药物载体的制备方法，其特征在于近红外光激发超分子阀门光控释药的核壳结构药物载体的制备方法具体是按以下步骤进行的：一、合成上转换纳米粒子内核：将NaYF4：Yb/Tm上转换纳米粒子分散于环己烷中，得到上转换纳米粒子内核；二、合成包覆外壳的上转换纳米粒子：向六水合氯化钇中加入油酸、十八烯和步骤一得到的上转换纳米粒子内核，得到反应体系，在氩气保护和搅拌的条件下将反应体系的温度从室温升温至160℃，并在氩气保护和温度为160℃的条件下搅拌1.5h，然后将温度从160℃自然冷却至50℃，再加入混合液A，然后在氩气保护和温度为50℃的条件下搅拌0.5h，再将温度从50℃升温至80℃，并在氩气保护和温度为80℃的条件下保持30min，然后将反应体系的温度在20min内从80℃升温至300℃，并在氩气保护和温度为300℃的条件下磁力搅拌1.5h，反应结束后，将反应体系自然冷却至室温，采用乙醇作为溶剂进行离心分离得到固体，将固体采用甲醇清洗3～5次，得到包覆外壳的氟化钇钠纳米粒子，然后将包覆外壳的氟化钇钠纳米粒子分散于环己烷中，得到核壳结构的氟化钇钠纳米粒子分散液；所述六水合氯化钇的质量与油酸的体积比为1mg:(0.03～0.04)mL；所述六水合氯化钇的质量与十八烯的体积比为1mg:(0.09～0.1)mL；所述六水合氯化钇与步骤一得到的上转换纳米粒子内核中NaYF4：Yb/Tm上转换纳米粒子的摩尔比为1:(1～3)；所述混合液A是将氟化铵和氢氧化钠溶解在甲醇中，其中氟化铵的质量与甲醇的体积比为1mg:(0.06～0.07)mL，氢氧化钠的质量与甲醇的体积比为1mg:(8～12)mL；所述六水合氯化钇与混合液A中氟化铵的摩尔比为1:4；三、在上转换纳米粒子外层包覆介孔二氧化硅：将十六烷基三甲基溴化铵加入到水中配成溶液，将溶液与步骤二得到的核壳结构的氟化钇钠纳米粒子分散液混合后在室温下搅拌2h后超声0.5h，得到超声溶液，在温度为80℃的条件下加热至待超声溶液透明后采用氢氧化钠溶液调整超声溶液的pH为8～10，得到调整pH后的超声溶液，然后采用蠕动泵以0.5mL/h的速度向调整pH后的超声溶液中加入浓度为20％的四乙氧基硅烷乙醇溶液后，在温度为35℃的条件下反应24h后，通过离心分离得到固体，将固体采用乙醇清洗3～5次，然后在真空干燥箱内真空干燥24h，得到核壳结构纳米粒子；步骤三中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与水的体积比为1mg:0.04mL；步骤三中所述的十六烷基三甲基溴化铵的质量与核壳结构的氟化钇钠纳米粒子分散液的体积比为1mg:(0.001～0.005)mL；四、核壳结构纳米粒子外表面修饰氨基：将核壳结构纳米粒子加入到无水甲苯中超声分散后再加入3‑氨丙基三乙氧基硅烷，得到反应液，将反应液在氮气保护的条件下加热回流24h后，通过离心分离得到固体，将固体采用甲醇清洗3～5次，然后在真空干燥箱内真空干燥24h，得到表面氨基修饰的未除去表面活性剂的核壳结构纳米粒子；步骤四中所述的核壳结构纳米粒子的质量与无水甲苯的体积比为1mg:0.1mL；步骤四中所述的核壳结构纳米粒子的质量与3‑氨丙基三乙氧基硅烷的体积比为1mg:(0.0004～0.0008)mL；五、去除表面活性剂形成介孔：将表面氨基修饰的未除去表面活性剂的核壳结构纳米粒子分散在甲醇溶液中，然后加入浓度为36％～38％的浓盐酸，在温度为70℃的条件下搅拌24h后，通过离心分离得到固体，将固体采用甲醇清洗3～5次，然后在真空干燥箱内真空干燥24h，得到外表面修饰氨基的核壳结构纳米粒子；步骤五中所述的表面氨基修饰的未除去表面活性剂的核壳结构纳米粒子的质量与甲醇溶液的体积比为1mg:0.1mL；步骤五中所述的表面氨基修饰的未除去表面活性剂的核壳结构纳米粒子的质量与浓度为36％～38％的浓盐酸的体积比为1mg:(0.00005～0.0002)mL；六、在核壳结构纳米粒子外表面修饰客体分子：将外表面修饰氨基的核壳结构纳米粒子加入到二氯甲烷中超声分散后，依次加入1,2‑萘醌‑2‑二叠氮‑5‑磺酰氯和三乙胺，在室温下搅拌24h后，通过离心分离得到固体，将固体采用甲醇清洗3～5次，然后在真空干燥箱内真空干燥24h，得到修饰客体分子的核壳结构纳米粒子；步骤六中所述的外表面修饰氨基的核壳结构纳米粒子的质量与二氯甲烷的体积比为1mg:0.1mL；步骤六中所述的外表面修饰氨基的核壳结构纳米粒子与1,2‑萘醌‑2‑二叠氮‑5‑磺酰氯的质量比为1:(0.5～0.7)；步骤六中所述的外表面修饰氨基的核壳结构纳米粒子的质量与三乙胺的体积比为1mg:(0.001～0.005)mL；七、负载盐酸阿霉素及孔道封堵：将修饰客体分子的核壳结构纳米粒子加入到盐酸阿霉素水溶液中超声分散，然后在室温下搅拌24h，再向其中加入β‑环糊精后持续在室温下搅拌60h，反应结束后离心分离，固体物采用pH为7.4的磷酸盐缓冲溶液清洗3～5次，然后在真空干燥箱内真空干燥24h，得到近红外光激发超分子阀门光控释药的核壳结构药物载体；步骤七中所述的修饰客体分子的核壳结构纳米粒子的质量与盐酸阿霉素水溶液的体积比为1mg:(0.12～0.15)mL；步骤七中所述的修饰客体分子的核壳结构纳米粒子与β‑环糊精的质量比为1:(40～60)。