[发明专利]一种依鲁替尼的制备方法

摘要

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种依鲁替尼的制备方法。本发明提供一种依鲁替尼的制备方法，包括如下步骤：4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶与S‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶经Mitsunobu反应，制备获得式IV化合物，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物；式V化合物与丙烯酸酯在催化剂和活化剂存在的条件下，制备获得式I化合物。本发明所提供的制备方法反应过程条件温和，反应步骤少，无需高温、深冷，且不使用高毒性试剂，整个合成过程稳定可控，制备获得的依鲁替尼收率和质量优良，具有稳定性好、纯度高、便于储存等优点。

主权项

1.一种依鲁替尼的制备方法，包括如下步骤：1)4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶与S‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶经Mitsunobu反应，制备获得式IV化合物，式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物，反应方程式如下：所述步骤1)中，4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶与S‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶经Mitsunobu反应后，制备获得的产物不进行纯化，直接进行式IV化合物脱去Boc保护基制备获得式V化合物的操作；所述步骤1)中，反应的后处理方法为：在反应所得产物中加水，有机溶剂洗涤后，调节水相的pH至碱性，收集析出的白色固体即为式V化合物；2)式V化合物与丙烯酸酯在催化剂和活化剂存在的条件下，制备获得式I化合物，反应方程式如下：所述式XII化合物中，R选自有支链或无支链的、饱和的C1‑6脂肪族基团；所述步骤2)中，丙烯酸酯与式V化合物的摩尔比为1：1～1.5；所述步骤2)中，反应温度为50～90℃；所述步骤2)中，催化剂选自Zr(Ot‑Bu)4、Ti(Oi‑Pr)4、Hf(Ot‑Bu)4中的一种或多种的组合；所述步骤2)中，活化剂选自HOAt、HOBt、HYP、DMAP、PFP中的一种或多种的组合；所述步骤2)中，反应在溶剂存在的条件下进行，所述溶剂选自非质子溶剂；所述步骤2)中，反应后处理的方法为：将反应淬灭，固液分离，液相浓缩重结晶后即得式I化合物。