[发明专利]一种枸橼酸托法替尼的合成方法

摘要

本发明公开了一种高效、安全的方法合成枸橼酸托法替尼。以N‑[(3R,4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基]‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺为原料，经Pd/C、HCOOH还原脱苄基，与氰基乙酸在EDCI或EDCI、HOBT、三乙胺的复合体系催化下缩合，并在丙酮中与枸橼酸成盐得到枸橼酸托法替尼。本发明的合成方法，无氢气、甲酸铵带来的安全隐患，脱苄基反应和酰胺化反应皆干净彻底，基本无副反应，反应时间大大缩短，产率高，后处理简便，能够高效、安全地制备枸橼酸托法替尼。

主权项

1.一种枸橼酸托法替尼的合成方法，其特征在于，步骤如下：(1)将式5所示的化合物溶于质子型溶剂中，加入Pd/C、HCOOH进行反应，反应温度50～70℃，反应时间1～3h，得式4所示的化合物；(2)将式4所示的化合物与碳酸钾水溶液反应，经萃取、有机相减压浓缩，得式3所示的化合物；(3)将式3所示的化合物在非质子型溶剂中与氰基乙酸反应，加入催化剂进行催化，反应温度为25～110℃，反应时间2～4h；然后与枸橼酸进行成盐反应，即得枸橼酸托法替尼，所述催化剂选自EDCI或EDCI、HOBT、三乙胺组成的复合体系；所述步骤(2)的步骤为：往500mL反应瓶中加入13g式4所示的化合物，加水50mL，加37.26g碳酸钾，加100mL二氯甲烷，常温搅拌1h，水层再用二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩得白色固体式3所示的化合物。