[发明专利]一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺

摘要

本发明涉及一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，具体来说就是3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺与(s)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶、三苯基膦、DIAD通过Mitsunobu反应、脱Boc过程得到中间体混合样，用溶剂结晶得到中间体粗品，再将粗品用混合溶剂法重结晶得到纯度大于97％的依鲁替尼中间体的过程。本发明采用“一锅法”得到依鲁替尼中间体，反应过程简单，收率高，同时还提供了一种高效的精制方法。

主权项

一种依鲁替尼中间体的合成与纯化工艺，其特征在于，具体步骤如下：(1)依鲁替尼中间体粗品的制备将三苯基膦溶解于的THF中，冷于0℃下，加入(s)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶和3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺，搅拌20分钟后将DIAD逐滴滴加到反应液体系中，保持0℃下反应20小时，浓缩料液至粘稠状，加入的0.5M盐酸二氧六环溶液，在20℃下反应4小时，浓缩，加入水和乙酸乙酯，分层，水相中加入溶剂，再用碱液调成碱性，养晶30min，过滤得粗品；所述的三苯基膦与THF的质量体积比为1g/10ml；所述的三苯基膦与盐酸二氧六环溶液的质量体积比为1g/30～50ml；所述的三苯基膦与水或乙酸乙酯的质量体积比均为1g/10ml；所述的三苯基膦、(s)‑1‑叔丁氧羰基‑3‑羟基哌啶、3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺和DIAD的物质的量之比为1:1:1:1；(2)依鲁替尼中间体精品的制备将步骤(1)所得粗品悬溶于混合溶剂中，加热回流至溶清，自然冷于20℃下搅拌12小时，过滤得到精品。