[发明专利]一种帕布昔利布的制备方法

摘要

本发明涉及一种帕布昔利布的制备方法，以4‑[6‑(6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基氨基)‑吡啶‑3‑基]‑哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯为起始原料，经Heck反应，重排、脱保护和中和反应制得帕布昔利布，总收率为70～80%。本发明考察了无膦钯催化Heck反应，避免了使用价格昂贵，反应条件苛刻的含磷配体，降低了生产成本和工艺操作的风险；使用乙酰氯进行在重排和脱保护反应，得到帕布昔利布盐酸盐，经碱化得到高纯度的帕布昔利布。

主权项

一种帕布昔利布的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：步骤1：在金属催化剂、胺类配体和碱性试剂的存在下，使4‑[6‑(6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基氨基)‑吡啶‑3‑基]‑哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯和乙烯基正丁基醚在溶剂中加热反应，降温后过滤，向滤液中加入纯化水，析晶，抽滤，干燥，得到4‑{6‑[6‑(1‑丁氧基‑乙烯基)‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基氨基)‑吡啶‑3‑基}‑哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯，其中，所述溶剂为二甲基甲酰胺，所述碱性试剂为K2CO3，所述的金属催化剂为三（二亚苄基丙酮）二钯，所述胺类配体为1,4‑二氮杂二环[2.2.2]，所述4‑[6‑(6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基氨基)‑吡啶‑3‑基]‑哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯与乙烯基正丁基醚的摩尔比例为1:10；步骤2：在催化剂的存在下，使步骤1所得的4‑{6‑[6‑(1‑丁氧基‑乙烯基)‑8‑环戊基‑5‑甲基‑7‑氧代‑7,8‑二氢‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑2‑基氨基)‑吡啶‑3‑基}‑哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯在加热的条件下在溶剂中发生重排和脱除叔丁氧羰基反应，降温析晶，抽滤，干燥，得到6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑[[5‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基]氨基]‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮盐酸盐，其中，所述溶剂为甲醇和二氯甲烷的混合溶剂；所述的催化剂为乙酰氯；步骤3：将步骤2所得的6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑[[5‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基]氨基]‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮盐酸盐加入溶剂中，滴加碱性试剂溶液，抽滤，干燥，生成6‑乙酰基‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑[[5‑(哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基]氨基]‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮，即帕布昔利布，其中，所述溶剂为醇和水的混合溶剂。