[发明专利]双多肽修饰铕掺杂氧化钆纳米棒及其制备

摘要

本发明涉及一种用于体内靶向增强磁共振‑荧光双模式成像和抑制早期脑胶质瘤生长的双多肽修饰铕掺杂氧化钆纳米棒的制备方法。将硝酸钆和硝酸铕溶解并与强碱反应并经加热生长得到铕掺杂氢氧化钆纳米棒；再高温烧结得到铕掺杂氧化钆纳米棒；然后经过表面羟基化、氨基化、聚乙二醇化后，再经过巯基化技术连接上RGD多肽和蝎氯毒素(CTX)多肽。本发明工艺简单、条件可控、易于操作，其纳米棒产物不仅尺寸小（棒长约80纳米，直径约25纳米），长径比低，经RGD和CTX两种多肽修饰后的纳米棒不仅能穿越脑瘤的血脑及血瘤双重屏障，而且还具有良好的核磁T₁模式弛豫效率、荧光特性、早期胶质瘤靶向及抑制特性，可用于早期脑胶质瘤的临床诊疗。

主权项

1.一种可用于体内靶向增强磁共振‑荧光双模式成像和抑制早期脑胶质瘤的双多肽修饰铕掺杂氧化钆纳米棒的制备方法，其特征在于包含以下步骤：a）将六水合硝酸钆和六水合硝酸铕溶于去离子水中，形成浓度为0.025~0.1M的钆铕盐溶液，其中铕的掺杂量为10~40mol%；然后将浓度为0.5~2M的氢氧化钠水溶液逐滴加入，搅拌使其pH值达到13，经反应后转变为含有氢氧化铕和氢氧化钆白色沉淀的混合液A；b）将混合液A转移到反应釜中，在100~250^oC下水热反应12h，冷却后用去离子水洗涤、真空干燥得到样品，从而使得步骤a）所述氢氧化铕和氢氧化钆在100~250^oC下能相互融合而转变为氢氧化铕掺杂在氢氧化钆中的纳米棒；c）将氢氧化铕掺杂的氢氧化钆纳米棒干燥研磨分散后，在300~900^oC的加热炉中烧结3~12h后，得到铕掺杂氧化钆纳米棒；d）将铕掺杂氧化钆纳米棒超声分散在四甲基氢氧化铵溶液B中，升温反应一定时间，冷却后用去离子水离心、洗涤三次，得到表面羟基化铕掺杂氧化钆纳米棒；e）将羟基化铕掺杂氧化钆纳米棒超声分散在100mL二甲亚砜及四氯化碳的混合有机溶液C中，然后依次加入1~3mL氨丙基三乙氧基硅烷和30~90µL去离子水，所得混合液D在加热下磁力搅拌反应后冷却、离心分离、洗涤，干燥后得表面氨基化的铕掺杂氧化钆纳米棒；f）将表面氨基化的铕掺杂氧化钆纳米棒超声分散在10mL二甲亚砜中，然后加入两端分别被马来酰亚胺和琥珀酰亚胺修饰的聚乙二醇（Mal‑PEG‑NHS），即双功能化的聚乙二醇，所得混合液E在室温下磁力搅拌后离心分离、洗涤，干燥后得PEG包覆的铕掺杂氧化钆纳米棒；g）将PEG包覆的铕掺杂氧化钆纳米棒超声分散在3mL二甲亚砜中，然后加入巯基化的环状精氨酰‑甘氨酰‑天冬氨酸短肽，即HS‑cRGD，所得混合液F室温下磁力搅拌后，进行离心分离、洗涤、干燥后得RGD修饰的铕掺杂氧化钆纳米棒；h）将RGD修饰的铕掺杂氧化钆纳米棒超声分散在3mL二甲亚砜中，然后加入巯基化的蝎氯毒素，即HS‑CTX，所得混合液G在室温下磁力搅拌一定时间后，进行离心、分离、洗涤、干燥后得到最终产物RGD和CTX双多肽修饰的铕掺杂氧化钆纳米棒。