[发明专利]4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法

摘要

本发明涉及有机合成和原料药中间体的制备技术领域，具体涉及囊性纤维化治疗新药依伐卡托的关键中间体4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法，包括如下步骤：(1)缩合反应：以邻硝基苯甲酸、丙二酸单乙酯钾盐、N,N‑羰基二咪唑为原料，反应制备得到3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；(2)还原反应：3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯经催化氢化还原制备得到3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；(3)环合反应：3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛，经亲核加成、环合反应得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯；(4)水解反应：4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯经水解反应，得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便，适合放大制备，而且收率高。

主权项

1.4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：(1)以邻硝基苯甲酸、丙二酸单乙酯钾盐、N,N‑羰基二咪唑为原料，反应制备得到3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯，该步骤为：将反应液A加入到反应液B中，在0～40℃温度、搅拌条件下反应1～4h，然后分批加入盐酸调节pH至2～5后搅拌15min～1h，萃取得3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；反应液A的制备方法为：将邻硝基苯甲酸与溶剂I混合，在0～40℃温度、搅拌条件下加入N,N‑羰基二咪唑，反应1～6h；所述邻硝基苯甲酸在溶剂I中的摩尔浓度为0.01mol/L～3mol/L；所述邻硝基苯甲酸与N,N‑羰基二咪唑的摩尔比为1：1～3；所述溶剂I选自乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、N,N‑二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；反应液B的制备方法为：将丙二酸单乙酯钾盐与溶剂II混合，在0～40℃温度、搅拌条件下先后加入氯化镁和三乙胺，反应15min～4h；所述丙二酸单乙酯钾盐在溶剂II中的摩尔浓度为0.1mol/L～5mol/L；所述丙二酸单乙酯钾盐与氯化镁和三乙胺的摩尔比为1：0.1～1.5：0.2～4；所述溶剂II选自乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、N,N‑二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；所述邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐的摩尔比为1：2～10；(2)3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯经氢化还原制备得到3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯，该步骤为：将3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯溶解于溶剂III，加入催化剂；通入压力为1～10atm的氢气，0～50℃下反应1～12h，得到产物3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；所述3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯在溶剂III中的摩尔浓度为0.05～2mol/L；所述催化剂选自雷尼镍或钯碳；所述的溶剂III选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙二醇二甲醚；(3)3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛，经亲核加成、环合反应得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯，该步骤为：将3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯与溶剂IV混合，向其中加入N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛，在40～120℃温度下反应1～12h；反应液冷至0～25℃，过滤取固体重结晶纯化得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯；所述3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛的摩尔比为1：1～5；所述3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯在溶剂IV中的摩尔浓度为0.05～3mol/L；所述的重结晶溶剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液，混合液中乙酸乙酯与石油醚的体积比为1：0.5～2；所述溶剂IV选自甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、N,N‑二甲基甲酰胺或乙腈；(4)4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯经水解反应，得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸，该步骤为：4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯与溶剂V混合，加入碱性物质的水溶液，在20～100℃温度下反应1～12h；冷却至0～25℃，加入盐酸调节溶液pH至3～7，过滤取固体用乙醇和水的混合溶液洗涤，在30℃～60℃下烘干，得到产物4‑羟基喹啉‑3‑甲酸；所述4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯在溶剂V中的摩尔浓度为0.05～3mol/L；所述4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯与碱性物质的摩尔比为1：1～5；所述碱性物质选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯、碳酸钾或氢氧化锂；所述碱性物质在水溶液中的质量体积浓度为0.05～0.2g/mL；所述溶剂V选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈。