[发明专利]作为JAK抑制剂的化合物及其用途

摘要

本发明提供作为JAK抑制剂的化合物及其用途；具体地，本发明提供一类具有JAK抑制活性的化合物(如式(I)所示)或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，以及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还公开了本发明化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗自体免疫疾病或增殖性疾病。

主权项

一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物以及药学上可接受的盐或前药：其中：A环为C3‑9环烷基，C5‑9环烯基，C1‑9杂环基，C6‑10芳基，C1‑9杂芳基，C6‑12稠合双环基，C5‑12稠合杂双环基，C6‑12螺双环基或C5‑12螺杂双环基；A环进一步独立任选地被1，2，3或4个R1取代；各R1独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，烷基，烯基，炔基，卤代烷基，R‑(CR6R7)n‑O‑，R‑(CR6R7)n1‑，R8O‑(CR6R7)n‑，R8‑C(＝O)‑N(R9)‑，CN‑(CR6R7)n‑R0‑(CR6R7)n‑N(R9)‑，CN‑(CR6R7)n‑S(＝O)p‑R0‑(CR6R7)n‑N(R9)‑，R9a‑N(R9)‑C(＝O)‑，R或R‑N(R9)‑；E环为如下所示的子结构式：其中，“*”表示与R5相连的一端；其中，当E环为时，A环为环丙基；各R0独立地为C3‑9环烷基，C5‑9环烯基，C1‑9杂环基，C6‑10芳基，C1‑9杂芳基，C6‑12稠合双环基，C5‑12稠合杂双环基，C6‑12螺双环基或C5‑12螺杂双环基；各R0独立任选地被1，2，3或4个R6a取代；各R独立地为C3‑9环烷基，C5‑9环烯基，C1‑9杂环基，C6‑10芳基，C1‑9杂芳基，C6‑12稠合双环基，C5‑12稠合杂双环基，C6‑12螺双环基或C5‑12螺杂双环基；各R独立任选地被1，2，3或4个R6a取代；各R6a独立地为氢，氘，C1‑4烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，F，Cl，Br，I，CN，R6b‑(CR6R7)n‑S(＝O)p‑，羟基，硝基，氨基，羧基或C1‑4烷氧基；各R6b，R6和R7独立地为氢，氘，C1‑4烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，F，Cl，Br，I，CN，羟基，硝基，C1‑4卤代烷基，氨基，羧基或C1‑4烷氧基；各R8独立地为氢，氘，C1‑4烷基，C1‑4卤代烷基或HO‑(CR6R7)n1‑；各R9和R9a独立地为氢，氘，C1‑4烷基，C1‑4卤代烷基或HO‑(CR6R7)n‑；各R2、R3和R4独立地为H，氘，F，Cl，Br，I，CN，C1‑4烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，C1‑4卤代烷基，R8O‑(CR6R7)n‑，R8‑C(＝O)‑N(R9)‑，R9a‑N(R9)‑C(＝O)‑或R9a‑N(R9)‑；R5为CN‑(CR10R11)n1‑N(R12)‑，CN‑(CR10R11)n1‑C(＝O)‑N(R12)‑，CN‑(CR10R11)n‑C3‑9环烷基‑N(R12)‑，R13‑O‑(CR10R11)n1‑N(R12)‑，CN‑(CR10R11)n1‑C1‑9杂环基‑C(＝O)‑N(R12)‑，CN‑(CR10R11)n‑C(＝O)‑C1‑9杂环基‑(CR10R11)n‑N(R12)‑，R13‑(CR10R11)n1‑S(＝O)p‑(CR10R11)n‑N(R12)‑，R13‑(CR10R11)n‑S(＝O)p‑(R12a)N‑C3‑9环烷基‑N(R12)‑，R13‑(CR10R11)n‑N(R12)‑C(＝O)‑(CR10R11)n‑(R12a)N‑，CN‑(CR10R11)n‑N(R12)‑C(＝O)‑(CR10R11)n‑(R12a)N‑，CN‑(CR10R11)n‑C1‑9杂环基‑(CR10R11)n‑N(R12)‑，CN‑(CR10R11)n1‑S(＝O)p‑(R12a)N‑，CN‑(CR10R11)n‑C(＝O)‑C1‑9杂环基‑(CR10R11)n‑，CN‑(CR10R11)n‑C3‑9环烷基‑(CR10R11)n1‑，HO‑(CR10R11)n‑C3‑9环烷基‑(CR10R11)n1‑，CN‑(CR10R11)n‑C1‑9杂环基‑(CR10R11)n1‑，CN‑(CR10R11)n1‑N(R12)‑C(＝O)‑，CN‑(CR10R11)n1‑，C6‑10芳基‑(CR10R11)n1‑，(R12a)N(R12)‑C(＝O)‑(CR10R11)n1‑，CN‑(CR10R11)n‑C1‑9杂环基‑(CR10R11)n‑N(R12)‑S(＝O)p‑，CN‑(CR10R11)n‑C1‑9杂环基‑(CR10R11)n‑S(＝O)p‑，CN‑(CR10R11)n‑S(＝O)p‑，R13‑(CR10R11)n‑(R12a)N‑S(＝O)p‑，R13‑(CR10R11)n‑N(R12)‑C(＝O)‑(CR10R11)n‑(R12a)N‑S(＝O)p‑或CN‑(CR10R11)n1‑(R12a)N‑S(＝O)p‑；其中R5中所述的芳基，杂环基和环烷基独立任选地被1，2，3或4个R6c取代；各R10，R11和R13独立地为氢，氘，C1‑4烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基或C1‑4卤代烷基；各R12和R12a独立地为氢，氘，C1‑4烷基，C2‑6烯基，C2‑6炔基，或C1‑4卤代烷基；各R6c独立地为氢，氘，C1‑4烷基，F，Cl，Br，I，CN，羟基，硝基，氨基，羧基或C1‑4烷氧基；其中各n独立地为0，1，2或3；各n1独立地为1，2，3或4；m为0，1，2，3或4；各p独立地为0，1或2。