[发明专利]一种1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑3‑溴‑1H‑吡唑‑5‑甲酸的制备工艺

摘要

本发明涉及一种1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑3‑溴‑1H‑吡唑‑5‑甲酸的制备工艺，包括3‑氯‑2‑肼基吡啶的合成、2‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑5‑羟基吡唑‑3‑甲酸乙酯的合成、3‑溴‑1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯的合成、3‑溴‑1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯的合成和1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑3‑溴‑1H‑吡唑‑5‑甲酸的合成五个步骤。本发明的优点在于：本发明直接采用乙醇钠溶液，与采用乙醇和金属钠相比，加快了反应，从而缩短了反应；同时，针对反应中残留的溴素，用亚硫酸氢钠进行去除，从而大大提高了产品的纯度，整个工艺，各反应条件都相对温和，适合工业化生产，且大大提高了产品的收率。

主权项

一种1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑3‑溴‑1H‑吡唑‑5‑甲酸的制备工艺，其特征在于：所述制备工艺具体步骤如下：在反应瓶中加入2,3‑二氯吡啶60～80g和质量浓度为95%的乙醇200～300ml，剧烈搅拌下滴加质量浓度为50%的水合肼100～150ml，滴加完毕后，加热回流20‑30h，冷却至室温，有大量白色结晶析出，过滤，干燥得3‑氯‑2‑肼基吡啶；在反应瓶中加入乙醇钠溶液100～150ml，然后在回流状态下加入3‑氯‑2‑肼基吡啶25～30g，滴加马来酸二乙酯40～45g，约1‑2h滴完，继续回流反应2‑3h，然后降至室温，加15～25ml冰醋酸和250～350ml水，回收大部分溶剂后，往浓缩液中加入40～50ml质量浓度为95%的乙醇，析出固体，过滤，滤饼用质量浓度为40%乙醇洗涤，真空干燥得2‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑5‑羟基吡唑‑3‑甲酸乙酯；在反应瓶中加入2‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑5‑羟基吡唑‑3‑甲酸乙酯20～30g、三溴氧磷30～35g、乙腈200～250ml和二甲基甲酰胺20～25ml，加热回流4～5h，缓慢加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10～15min，再加入200～300ml二氯甲烷搅拌分层，合并有机层，用亚硫酸氢钠干燥，减压蒸馏，脱除溶剂得3‑溴‑1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯；在反应瓶中加入3‑溴‑1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯30～35g、浓硫酸20～25g、乙腈250～300ml，然后搅拌均匀，搅拌下滴加质量浓度为30%的双氧水进行回流，回流反应2～3h，缓慢倾入500～600ml水中，过滤，干燥得3‑溴‑1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯；在反应瓶中加入3‑溴‑1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑1H‑吡唑‑5‑甲酸乙酯30～35g、氢氧化钠5～6g、甲醇100～120ml和水80～120ml，室温搅拌反应5～6h，减压蒸出甲醇，用乙醚萃取有机层，水相用浓盐酸酸化至pH=2，有固定析出，过滤，干燥得1‑（3‑氯吡啶‑2‑基）‑3‑溴‑1H‑吡唑‑5‑甲酸。