[发明专利]制备阿哌沙班N-1形式的方法有效
| 申请号： | 201610570710.7 | 申请日： | 2015-02-18 |
| 公开（公告）号： | CN106220624B | 公开（公告）日： | 2018-06-12 |
| 发明（设计）人： | 埃莱娜·布拉索拉;菲利波·托马西 | 申请（专利权）人： | 意大利合成制造有限公司 |
| 主分类号： | C07D471/04 | 分类号： | C07D471/04 |
| 代理公司： | 中原信达知识产权代理有限责任公司 11219 | 代理人： | 刘慧;杨青 |
| 地址： | 意大利*** | 国省代码： | 意大利;IT |
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| 摘要： | 本发明涉及阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯。本发明的目的涉及一种改进的用于通过新的中间体制备阿哌沙班的方法，所述中间体经历更快的酰胺化反应。本发明还鉴定和定量阿哌沙班的杂质。 | ||
| 搜索关键词： | 关键中间体 中间体制备 酰胺化反应 二醇酯 制备 合成 改进 | ||
【主权项】：
制备式(I)的阿哌沙班N‑1形式的方法：![]()
所述式(I)的阿哌沙班N‑1形式具有X射线粉末衍射图，该X射线粉末衍射图具有以下的用2θ值表示的特征峰：8.4,10.0,10.5,11.1,12.3,12.8,13.9,15.1,16.2,16.9,18.4,18.8,19.6,21.1,21.5,22.0,22.2,23.6,24.0,24.7,25.3,26.2,26.9,27.7,28.0,28.6,29.2,29.9,30.6,31.9,32.6,35.1，和/或具有通过DSC测量的235.68℃的熔点，所述方法通过在选自以下的条件下进行式(V)的阿哌沙班1,2‑丙二醇半溶剂合物的浆化来进行：![]()
a)在10体积的甲醇中在室温过夜；b)在10体积的乙醇中在室温历时4小时；c)在10体积的异丙醇中在50℃过夜；d)在10体积的乙醇/庚烷的混合物中在室温历时6小时；e)在10体积的乙酸乙酯中在室温过夜；或者所述方法通过在选自以下的条件下进行式(V)的阿哌沙班1,2‑丙二醇半溶剂合物的结晶来进行：f)在36体积的甲醇中回流4小时；g)在60体积的乙醇中回流4小时；其中在a)到g)中的任一条件中加入阿哌沙班N‑1形式的晶种。
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