[发明专利]新型FXR激动剂的合成和应用

摘要

本发明涉及化学药物领域。本发明公开了新型FXR激动剂Fex‑3和Fex‑4的合成策略。合成策略步骤简洁，总收率高，可以用于大规模制备。Fex‑3和Fex‑4作为FXR激动剂可以用于治疗胰岛素抵抗和肥胖。

主权项

两种FXR激动剂的制备方法，所述方法按如下反应式进行：Fex‑3制备步骤为：(1)10.00g化合物1和16.50g联硼酸频哪醇酯溶于60mL 1，4‑二氧六环溶液，加入12.26g醋酸钾，1.83g PdCl2(dppf)，氮气保护，85℃反应4小时后将反应物倒入250mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和氯化铵溶液洗涤两次，再用100mL饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩后得到18.00g棕色胶状粗产品，硅胶柱色谱分离得到6.50g化合物2粗产品, 加入10mL石油醚，抽滤并收集滤饼旋干得到5.60g化合物2，为白色固体，产率45.34％;(2)10.00g化合物3，12.79g丙烯酸甲酯，20.9mL三乙胺，222.28mg Pd(OAc)2和519mg三苯基膦，在50mLN，N‑二甲酰胺体系中氮气保护反应18小时, 将反应液倒入250mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和氯化铵溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，硅胶柱色谱分离，得到5.20g化合物4，为黄色固体，产率50.7％;(3)5.20g化合物4，8.20g锌粉和6.71g氯化铵在40mL甲醇与10mL水的混合体系中反应3小时, 用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，抽滤，旋干滤液，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干溶液，得到4.25g化合物5粗品，为黄色固体，产率94.53％;(4)2.50g化合物5和2.61g 4‑溴苯甲醛溶于30mL二氯甲烷中，加入42.36mg乙酸，20℃反应4小时后加入4.49g NaBH(OAc)3，10‑20℃反应16小时, 反应液依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液、50mL饱和氯化铵溶液和50mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤出去硫酸钠，有机相浓缩旋干，硅胶柱色谱分离得到3.60g化合物6，产率73.7％;(5)3.50g化合物6，2.75g化合物2，369.85mg PdCl2(dppf)，3.21g碳酸钠溶于40mL1，4‑二氧六环与10mL水的混合体系中，氮气保护，85℃反应16小时后将反应液倒入80mL水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用50mL饱和氯化铵溶液和50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，硅胶柱色谱分离，得到2.40g化合物7，为黄色油状，产率61.43％;(6)2.40g化合物7，2.62mL三乙胺，75.87mg 4‑二甲氨基吡啶溶于30mL二氯甲烷中，10‑20℃加入1.92g 6‑溴‑2‑萘酰氯，20℃下搅拌反应16小时，硅胶柱分离，得到2.20g化合物8，为黄色固体，产率57.18％;(7)2.20g化合物8，8.88mL甲胺四氢呋喃溶液，40.00mg Pd(OAc)2，940.90mg碳酸钠溶于50mL 1，4‑二氧六环中，氮气保护，100℃下反应16小时后将反应液倒入80mL水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用50mL饱和氯化铵溶液和50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱色谱分离得到棕色油状粗产品900.00mg，使用制备薄层色谱分离得到化合物300.00mg Fex‑3，产率14.83％，产物为淡黄色固体;Fex‑4制备步骤为：(1)10.00g化合物1和16.50g联硼酸频哪醇酯溶于60mL 1，4‑二氧六环溶液，加入12.26g醋酸钾，1.83g PdCl2(dppf)，氮气保护，85℃反应4小时后将反应物倒入250mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和氯化铵溶液洗涤两次，再用100mL饱和食盐水洗涤一次，加入无水硫酸钠干燥，浓缩后得到18.00g棕色胶状粗产品，硅胶柱色谱分离得到6.50g化合物2粗产品, 加入10mL石油醚，抽滤并收集滤饼旋干得到5.60g化合物2，为白色固体，产率45.34％;(2)10.00g化合物3，12.79g丙烯酸甲酯，20.9mL三乙胺，222.28mg Pd(OAc)2和519mg三苯基膦，在50mLN，N‑二甲酰胺体系中氮气保护反应18小时, 将反应液倒入250 mL水中，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和氯化铵溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，减压旋干溶剂，硅胶柱色谱分离，得到5.20g化合物4，为黄色固体，产率50.7％;(3)5.20g化合物4，8.20g锌粉和6.71g氯化铵在40mL甲醇与10mL水的混合体系中反应3小时, 用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，抽滤，旋干滤液，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋干溶液，得到4.25g化合物5粗品，为黄色固体，产率94.53％;(4)2.50g化合物5和2.61g 4‑溴苯甲醛溶于30mL二氯甲烷中，加入42.36mg乙酸，20℃反应4小时后加入4.49g NaBH(OAc)3，10‑20℃反应16小时, 反应液依次用50mL饱和碳酸氢钠溶液、50mL饱和氯化铵溶液和50mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤出去硫酸钠，有机相浓缩旋干，硅胶柱色谱分离得到3.60g化合物6，产率73.7％;(5)3.50g化合物6，2.75g化合物2，369.85mg PdCl2(dppf)，3.21g碳酸钠溶于40mL1，4‑二氧六环与10mL水的混合体系中，氮气保护，85℃反应16小时后将反应液倒入80mL水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用50mL饱和氯化铵溶液和50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤旋干，硅胶柱色谱分离，得到2.40g化合物7，为黄色油状，产率61.43％;(6)2.40g化合物7，2.62mL三乙胺，75.87mg 4‑二甲氨基吡啶溶于30mL二氯甲烷中，10‑20℃加入1.92g 6‑溴‑2‑萘酰氯，20℃下搅拌反应16小时，硅胶柱分离，得到2.20g化合物8，为黄色固体，产率57.18％;(7)2.20g化合物8，8.88mL二甲胺四氢呋喃溶液，40.00mg Pd(OAc)2，940.90mg碳酸钠溶于50mL 1，4‑二氧六环中，氮气保护，100℃下反应16小时后将反应液倒入80mL水中，用30mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，依次用50mL饱和氯化铵溶液和50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，使用制备薄层色谱分离得到化合物933.62mg Fex‑4，产率45.11％，产物为淡黄色固体。