[发明专利]一种托格列净一水合物的制备方法

摘要

本发明涉及一种托格列净一水合物的制备方法。该路线以对羟甲基苯甲酸为起始物料，通过酰化、碘代、傅克以及还原反应得到碘代的二苯甲烷骨架，利用碘代物活泼的特性，通过异丙基氯化镁氯化锂的作用，在温和条件下实现了二苯甲烷骨架和糖环的拼接，十一步总收率为22%。该路线产率高，选择性好，生产成本低，反应条件温和，不使用易燃易爆高毒试剂，且产品及中间体易于提纯，适合工业化生产。

主权项

一种托格列净一水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a、以对羟甲基苯甲酸为原料在缚酸剂的作用下经过乙酰化、水解得到式I化合物对乙酰氧甲基苯甲酸；其中，乙酰化试剂选自乙酸酐或乙酰氯；Ib、将式I化合物对乙酰氧甲基苯甲酸溶于溶剂中，在碘代试剂作用下得到式II化合物4‑乙酰氧甲基‑3‑碘‑苯甲酸；其中，碘代试剂选自N‑ 氯代琥珀酰亚胺和碘化钠、二氯碘化四甲基铵、KI/KIO₃/H⁺、HIO₄/H₂SO₄；IIc.将式II化合物4‑乙酰氧甲基‑3‑碘‑苯甲酸与氯化试剂制成酰氯，在路易斯酸作用下与乙苯发生傅克反应生成式III化合物4‑(4‑乙基苯甲酰基)‑2‑碘苄基醋酸酯；其中，氯化试剂选自氯化亚砜，路易斯酸选自三氯化铝，化合物与三氯化铝的摩尔比为1:2.2；化合物与乙苯的摩尔比为1:1.5~1:4.5，反应温度为0~40℃；IIId、将式III化合物4‑(4‑乙基苯甲酰基)‑2‑碘苄基醋酸酯溶于溶剂中，在还原剂作用下还原，再在无机碱的作用下水解得到式IV化合物4‑(4‑乙基苄基)‑2‑碘苯基甲醇；还原试剂选自三氯化铝/三乙基硅烷、三氟化硼/三乙基硅烷、三氯化铝/1,1,3,3‑四甲基二硅氧烷；IVe、将式IV化合物4‑(4‑乙基苄基)‑2‑碘苯基甲醇溶于溶剂中，和三甲基氯硅烷反应制得式V化合物4‑(4‑乙基苄基)‑2‑碘苄氧基三甲基硅烷，直接用于步骤f；Vf、将步骤e所得式V化合物4‑(4‑乙基苄基)‑2‑碘苄氧基三甲基硅烷溶于溶剂中，控温滴加格式试剂脱碘，然后和葡萄糖酸内酯衍生物反应制得式VI化合物(3R,4S,5R,6R)‑2‑(5‑(4‑乙基苄基)‑2‑(三甲基硅氧甲基)苯基)‑3,4,5‑三(三甲基硅氧基)‑6‑三甲基硅氧甲基四氢吡喃‑2‑醇，直接用于步骤g；所述格式试剂为Konchel型格氏试剂，选自异丙基氯化镁/氯化锂、二异丙基镁/氯化锂等，反应温度为‑30~0℃；VIg、将步骤f所得式VI化合物(3R,4S,5R,6R)‑2‑(5‑(4‑乙基苄基)‑2‑(三甲基硅氧甲基)苯基)‑3,4,5‑三(三甲基硅氧基)‑6‑三甲基硅氧甲基四氢吡喃‑2‑醇溶于溶剂中，在酸的催化作用下脱保护闭环生成油状式VII化合物；所述起催化作用的酸选自甲磺酸；VII 托格列净粗品h、将步骤g得到式VII油状物溶于溶剂中，在缚酸剂存在下与氯甲酸甲酯反应得到式VIII 化合物(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)‑6‑(4‑乙基苯基)‑6'‑(甲氧甲酰氧甲基)‑3',4',5',6'‑四氢‑3',4',5'‑三甲氧甲酰氧基‑3H‑螺[异苯并呋喃‑1,2'‑吡喃；VIIIi、将步骤h所得式VIII化合物溶于溶剂中加碱水解，得托格列净一水合物，所述溶剂为二乙二醇二甲醚；。