[发明专利]合成E1活化酶抑制剂的方法

摘要

本发明涉及合成E1活化酶抑制剂的方法。本发明提供合成氨基磺酸4‑取代((1S,2S,4R)‑2‑羟基‑4‑{7H‑吡咯并[2/3‑d]嘧啶‑7‑基}环戊基)甲酯的方法和合成中间体，所述氨基磺酸4‑取代((1S,2S,4R)‑2‑羟基‑4‑{7H‑吡咯并[2/3‑d]嘧啶‑7‑基}环戊基)甲酯是E1活化酶抑制剂，并且适用于治疗细胞增殖病症(尤其是癌症)和其它与E1活性相关的病症。

主权项

1.一种形成式(VI)化合物或其盐的方法，其中：在星号位置处所示的立体化学构型表示相对立体化学；R^a是氢或羟基保护基；或R^a与R^m和插入原子一起形成环状二醇保护基；R^b是氢；R^c是氢、‑OH或‑O‑R^m；R^d是氢；R^e是氢；R^e'是氢；各R^f是氢；R^h是氢；R^h'是氢；R^k是氢；R^m是羟基保护基；或R^m与R^a和插入原子一起形成环状二醇保护基；Rⁿ是氢；R^o是任选经取代的茚满基、四氢萘基或苯并二氢吡喃基；所述方法包含：(a)通过用式HNRⁿR^o的胺处理式(Ia)化合物：形成式(V)化合物或其盐：其中：在星号位置处所示的立体化学构型表示绝对立体化学；其中：式(V)和(Ia)中的变量R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^e'、R^f、R^h、R^h'、R^k、R^m、Rⁿ和R^o各自如式(VI)中所定义；R^g'是氯、溴、氟、碘、甲磺酸根基团、甲苯磺酸根基团或三氟甲磺酸根基团；以及R^j是氢或选自由以下组成的群组的羟基保护基：三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、甲氧基甲基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、9‑芴基甲基(Fm)、二苯基甲基(二苯甲基、DPM)、乙酰基、甲酰基、特戊酰基、苯甲酰基、苄氧羰基(Cbz)、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基(t‑Boc)和芴基甲氧基羰基(Fmoc)；或R^j与R^a和插入原子一起形成环状二醇保护基‑C(R^aa)(R^bb)；R^aa是氢或甲基；R^bb是甲基、苯基或4‑甲氧基苯基；以及(b)氨磺酰化式(V)化合物以形成式(VI)化合物或其盐，其中当R^j是羟基保护基时，所述方法进一步包含在氨磺酰化所述式(V)化合物之前去除所述羟基保护基的步骤。