[发明专利]取代的呋喃异黄酮类衍生物及其制备方法

摘要

本发明涉及医药化学领域，旨在提供一种取代的呋喃异黄酮类衍生物及其制备方法。该取代的呋喃异黄酮类衍生物具有如式(Ⅰ)所示的结构，其中R1、R2各自独立地选自氢原子、甲基、甲氧基或卤素。该产品是一类具有新骨架的天然呋喃异黄酮类似物，具有潜在的药物活性，该类化合物的制备可以为呋喃异黄酮类的药物活性研究提供支撑；其制备方法步骤简单，损失率低。对于工业化生产有重要意义。

主权项

1.一种取代的呋喃异黄酮类衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将1,3‑环己二酮和氢氧化钾均匀分散于水中，常温搅拌5min后，加入氯乙酰乙酸乙酯的甲醇溶液；将体系在室温下搅拌5天后，用4N的盐酸酸化；过滤酸化后的反应液，得到固体产物：3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯；所述1,3‑环己二酮与氢氧化钾、氯乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1:1:1，每毫升水对应的1,3‑环己二酮的投料量为0.1g，每毫升甲醇对应的氯乙酰乙酸乙酯的投料量为0.2g；(2)将3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯和氢氧化钾用甲醇与水的混合溶剂溶解，溶解后在室温下搅拌反应5h；然后用6N的盐酸调pH至1，过滤反应液，过滤得到固体产物：3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸；所述混合溶剂是甲醇与水以2.5：1配制而成，每毫升混合溶剂对应的3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯的投料量为0.2g；3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸乙酯与氢氧化钾的摩尔比为1:6；(3)将3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸均匀分散于二甘醇中，加入铜粉和吡啶，然后将体系加热至175℃，保持搅拌10h；将体系冷却到室温，加入冰水，并用4N的盐酸酸化；用石油醚萃取酸化后的反应液三次，将合并的萃取液用水洗涤一次，然后将萃取液用无水硫酸钠干燥、旋干，得固体产物：3‑甲基‑6,7‑二氢苯并呋喃‑4‑(5H)‑酮；所述3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸与铜粉、吡啶的摩尔比为1:1:2，每毫升二甘醇对应的3‑甲基‑4‑氧‑4,5,6,7‑四氢苯并呋喃‑2‑甲酸的投料量为0.1g；(4)在氮气保护下，将氢化钠均匀分散于乙二醇二甲醚溶液中；将体系冷却到0℃，然后加入3‑甲基‑6,7‑二氢苯并呋喃‑4(5H)‑酮的乙二醇二甲醚溶液，保持体系在0℃搅拌30min；向体系中加入乙酸乙酯的乙二醇二甲醚溶液，然后将体系加热到90℃；保持3h后，将体系冷却到室温，加入饱和的氯化铵溶液淬灭反应；用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，即得到5‑乙酰‑3‑甲基‑6,7‑二氢苯并呋喃‑4(5H)‑酮的粗产品；所述3‑甲基‑6,7‑二氢苯并呋喃‑4(5H)‑酮与氢化钠、乙酸乙酯的摩尔比为1:5:3，每毫升乙二醇二甲醚对应的3‑甲基‑6,7‑二氢苯并呋喃‑4(5H)‑酮投料量为0.04g；(5)将5‑乙酰‑3‑甲基‑6,7‑二氢苯并呋喃‑4(5H)‑酮均匀分散于甲苯溶液中，向体系中加入2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌，加热至130℃保持6h；将体系冷却到室温，过滤、浓缩滤液，并用硅胶色谱柱分离，得到纯净的产物为所述5‑乙酰‑3‑甲基‑6,7‑二氢苯并呋喃‑4(5H)‑酮与2,3‑二氯‑5,6‑二氰对苯醌的摩尔比为1:1.2，每毫升甲苯对应的5‑乙酰‑3‑甲基‑6,7‑二氢苯并呋喃‑4(5H)‑酮的投料量为0.1g；(6)将和N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛用二甲基亚砜溶解，将体系加热到75℃，保持搅拌反应4h；将体系冷却至室温后，加入饱和的氯化钠溶液，析出绿色的固体；过滤，得到纯净的反应产物为该步骤中与N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:3.5，每毫升二甲基亚砜对应的的投料量为0.045g；(7)将产物用氯仿溶解，加入碘；将体系在密封条件下，室温搅拌12h；然后向体系中加入5％的亚硫酸氢钠水溶液淬灭反应，用氯仿萃取反应液2‑3次；合并的有机相用5％的碳酸氢钠洗涤，用无水硫酸钠干燥后，蒸除氯仿，得到纯净的产物该步骤中与碘的摩尔比为1:3，用于溶解的每毫升氯仿对应的的投料量为0.045g；(8)将碳酸钠和醋酸钯均匀分散于聚乙二醇10000与甲醇的混合溶剂中，然后将体系密封加热到50℃；然后向体系中加入和然后将体系密封，保持50℃，搅拌4h；冷却到室温后，加入水淬灭反应，反应液用乙醚萃取2‑3次；合并有机相，用无水硫酸钠干燥后，浓缩，得到粗产物；将粗产品用硅胶色谱柱分离，得到取代的呋喃异黄酮类衍生物的纯净产物；该步骤中碳酸钠和醋酸钯的摩尔比为1:1.5:2:0.01；每克混合溶剂对应的的投料量为1g，混合溶剂中聚乙二醇10000与甲醇的比例为1:1；中，R₁、R₂各自独立地选自氢原子、甲基、甲氧基或卤素。