[发明专利]一种曲格列汀的制备方法

摘要

本发明公开了一种曲格列汀的制备方法。该方法为：式6所示化合物与式5所示化合物在有机溶剂及碱存在下进行缩合反应得到式4所示化合物；再经卤化、叠氮化；酸酐化、叠氮化；直接叠氮化；酯化、酰肼化、叠氮化；酯化、叠氮化等方式生成式2所示化合物；最后经过重排水解反应得到曲格列汀。该方法的反应条件温和、转化率高、杂质少、成本低、成品纯度高，更适合于工业化生产。

主权项

1.一种曲格列汀的制备方法，其特征是，包括以下步骤：1)2‑[(6‑氯‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基)甲基]‑4‑氟‑苯甲腈与(R)‑(‑)‑哌啶‑3‑甲酸在有机溶剂及碱存在下进行缩合反应得到式4所示化合物；2)式4所示化合物再经反应得到式2所示化合物；3)式2所示化合物再经过重排水解反应得到曲格列汀；式4所示化合物为2‑{[6‑[(3R)‑3‑羧酸‑1‑哌啶基]‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基]甲基}‑4‑氟‑苯甲腈；式2所示化合物为2‑{[6‑[(3R)‑3‑酰基叠氮‑1‑哌啶基]‑3,4‑二氢‑3‑甲基‑2,4‑二氧代‑1(2H)‑嘧啶基]甲基}‑4‑氟‑苯甲腈；所述步骤2)为下述五种方式中的任意一种；I)式4所示化合物与卤化试剂经过卤化反应得到式3‑1所示化合物，式3‑1所示化合物与叠氮化钠经过叠氮化反应得到式2所示化合物；所述卤化试剂为三氯氧磷、氯化亚砜或三溴氧磷；II)式4所示化合物与氯甲酸酯经过酸酐化反应得到式3‑2所示化合物，式3‑2所示化合物与叠氮化钠经过叠氮化反应得到式2所示化合物；所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苯酯或氯甲酸苄酯中的任意一种；III)式4所示化合物与叠氮磷酸二苯酯直接叠氮化，得到式2所示化合物；IV)式4所示化合物与伯醇进行酯化反应得到式3‑3所示化合物，然后与水合肼进行酰肼化反应得到式3‑4所示化合物；式3‑4所示化合物与亚硝酸钠在酸性条件下经过叠氮化反应，得到式2所示化合物；V)式4所示化合物与伯醇进行酯化反应得到式3‑3所示化合物，然后与叠氮化钠或叠氮磷酸二苯酯经过叠氮化反应，得到式2所示化合物；所述IV)和V)的伯醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇；