[发明专利]一种制备ROMK通道抑制剂中间体的方法

摘要

本发明涉及一种式I所示的手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的制备方法。式I所代表的化合物可作为一类药物肾外髓质钾离子(ROMK)通道抑制剂的关键手性中间体。其中，n＝1、2、3，R¹、R²、R³选自氢、C1‑C6直链或支链烷基、C2‑C8直链或支链炔基、3‑8元脂环族基团。

主权项

1.一种下式I所示手性环氧丙基取代的苯并杂环类化合物的合成方法，其中，n＝1、2、3，R¹、R²、R³为氢、C1‑C6直链或支链烷基、C2‑C8直链或支链炔基、3‑8元脂环族基团；该合成方法包括如下步骤：(1)中间体化合物III的制备向含有化合物II的甲醇中加入酸催化剂，加热回流，反应完毕后经后处理得到化合物III，反应方程式中的m＝n‑1；(2)中间体化合物IV的制备向含有化合物III的溶剂中加入还原剂，搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物IV，反应方程式中的m＝n‑1；(3)中间体化合物V的制备化合物IV与溴化试剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物V；(4)中间体化合物VI的制备将化合物V、氰基化试剂、钯催化剂、膦配体、无机碱加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VI；(5)中间体化合物VII的制备将化合物VI、酸或碱、水加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VII；(6)中间体化合物VIII的制备将化合物VII、酸加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物VIII；(7)中间体化合物IX的制备将化合物VIII、甲基金属试剂加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理得到化合物IX；(8)中间体化合物X的制备化合物IX与溴化试剂在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物X；(9)中间体化合物XI的制备将化合物X、还原剂、手性配体加入到溶剂中，搅拌反应，反应完毕后经后处理以高对映选择性得到化合物XI；(10)中间体化合物I的制备化合物XI与碱在溶剂中搅拌，反应完毕后经后处理得到化合物I。