[发明专利]一种适合工业化生产氯巴占的方法

摘要

本发明公开了一种工业化生产氯巴占的方法，属于药物合成技术领域。该方法以5‑氯‑2‑硝基联苯胺为起始原料，通过在纳米重金属颗粒催化剂下还原、路易斯酸催化缩合、甲基化及精制制得了符合临床药用的氯巴占。本发明解决了现有技术毒性大、污染严重的问题，有利于劳动保护，降低了生产成本，提高了产品质量及经济效益。

主权项

1.一种工业化生产式Ⅰ所示的化合物氯巴占的方法，它包括以下步骤：a、式Ⅱ所示的中间体化合物的制备：N‑苯基‑5‑氯‑2‑硝基苯胺溶剂、重金属催化剂依次加入氢化釜中，减压抽去氢化釜中的空气，通入氢气，反应完毕，过滤，浓缩即得式Ⅱ所示的中间体化合物，其中所述的重金属催化剂为铂纳米颗粒或钯纳米颗粒中的一种，所述溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二噁烷、DMF、水中的一种或几种；氢化压力为0～10大气压；b、式Ⅲ所示的中间体化合物的制备：丙二酸二乙酯、路易斯酸加入反应釜中，搅拌至澄清制得溶液A，将式Ⅱ所示的中间体化合物、有机溶剂和三乙胺的混合液滴入溶液A中，控制反应温度，搅拌反应完全，淬灭，过滤，浓缩，重结晶得式Ⅲ所示的中间体化合物，其中所述的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一种；c、式Ⅰ所示的化合物氯巴占粗品的制备：式Ⅲ所示的中间体化合物、有机溶剂、甲基化试剂依次加入反应釜中，搅拌，加入氢氧化钠细粉，控制反应温度，搅拌反应完全，淬灭，静置分层，有机层浓缩，残余物加有机溶剂溶解，洗涤，干燥剂干燥后过滤，滤液浓缩，重结晶，得式Ⅰ所示的化合物氯巴占的粗品，所述甲基化试剂为对甲苯磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、硼酸三甲酯、三氯乙酰亚氨甲酯中的一种；其中用于反应的有机溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯中的一种；溶解残余物的有机溶剂为二氯甲烷；d、式Ⅰ所示的化合物氯巴占的粗品的精制：式Ⅰ所示的化合物氯巴占的粗品使用丙酮和针用活性炭并经重结晶步骤进行精制。