[发明专利]8;8-二氟-苦马豆素[(-)-Swainsonine]衍生物及其制备方法

摘要

本发明提供一种8,8‑二氟‑苦马豆素衍生物的制备方法和由此制备的8,8‑二氟‑苦马豆素衍生物，包含以下步骤：由S‑叔丁基亚磺酰胺与丙烯醛反应，制备S‑叔丁基亚磺酰亚胺；由S‑叔丁基亚磺酰亚胺、锌粉与二氟溴乙酸乙酯(BrCF₂CO₂Et)发生反应生成式4的化合物；还原式4的化合物，得到醛；将醛直接进行维蒂希反应得到α,β‑不饱和酯；还原α,β‑不饱和酯，得到伯醇；对伯醇的伯羟基上甲磺酰基；所得的化合物发生分子内亲核取代反应，得到式11的化合物；将所得的式11的化合物脱去亚磺酰基，得到盐酸盐；对所得的盐酸盐上烯丙基，得到式3的化合物；以所得的式3的化合物为原料得到目标产物。本发明制备的化合物是糖苷酶抑制剂，又是具有抑制选择性的氮糖。

主权项

1.一种8,8‑二氟‑苦马豆素[(‑)‑Swainsonine]衍生物的制备方法，其特征在于，按以下流程制备：所述制备方法包含以下步骤：步骤1：由式5的S‑叔丁基亚磺酰胺与式6的丙烯醛反应，制备式7的S‑叔丁基亚磺酰亚胺；步骤2：由式7的S‑叔丁基亚磺酰亚胺、锌粉与二氟溴乙酸乙酯(BrCF2CO2Et)发生加成反应生成式4的化合物；步骤3：采用二异丁基氢化铝(DIBAL‑H)还原式4的化合物中的酯基，得到式8的醛；步骤4：将所得的式8的醛直接进行维蒂希(Wittig)反应得到式9的α,β‑不饱和酯；步骤5：采用LiAlH4还原式9的α,β‑不饱和酯中的酯基，得到式10的伯醇；步骤6：对式10的伯醇的伯羟基上甲磺酰基，所得到的化合物直接在叔丁醇钾(t‑BuOK)的作用下发生分子内亲核取代反应，得到式11的化合物；步骤7：将式11的化合物脱去亚磺酰基，得到式12的盐酸盐；步骤8：对所得的式12的盐酸盐上烯丙基，得到式3的化合物；步骤9：以式3的化合物为原料，添加樟脑磺酸(CSA)，在格拉布(Grubbs’)二代催化剂的催化下，进行回流反应，然后加入固体K2CO3处理后得到式1的目标产物；其中，步骤1的反应条件为：加入钛酸四丁酯(Ti(OEt)4)，溶剂为二氯甲烷(DCM)，室温，过夜；步骤2是将活化过的锌粉加入到干燥的四氢呋喃(THF)中，加热至充分回流后，将式7的S‑叔丁基亚磺酰亚胺与二氟溴乙酸乙酯(BrCF2CO2Et)的THF溶液加至其中，式7的S‑叔丁基亚磺酰亚胺即与现场生成的二氟溴乙酸乙酯锌试剂发生雷福尔马茨基(Reformatskii)加成反应生成式4的酯；步骤3的反应条件为：溶剂为DCM，反应温度为‑78℃，反应时间为1h；步骤4的反应条件为：加入溴代三苯基膦乙酸乙酯(BrPh3PCH2CO3Et)、三乙胺(Et3N)，溶剂为THF；步骤5的反应条件为：溶剂为THF，反应温度为0℃到室温；步骤6的反应条件为：加入甲磺酰氯(MsCl)、二甲基氨基吡啶(DMAP)、Et3N进行上甲磺酰基反应，溶剂为DCM，反应温度为0℃到室温，分子内亲核取代反应的溶剂为DCM，反应温度为0℃；步骤7的反应条件为：在HCl的二氧六环溶液中(HCl‑dioxane)中反应，加入甲醇(MeOH)，室温反应2h；步骤8的反应条件为以下任一种：以K2CO3作碱，DMF为溶剂，室温或50℃反应；加入3‑溴丙烯(3‑bromoprop‑1‑ene)，以NaH作碱，体积比2:1的THF和DMF为溶剂，50℃反应过夜，其中NaH质量分数为60％，分散在油中。