[发明专利]一种酶法合成氨曲南的方法

摘要

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种酶法合成氨曲南的方法。本发明是以3‑氨基‑2‑甲基‑4‑氧化代‑1‑磺酸基氮杂环丁烷和头孢他啶活性酯为起始物料，通过化学法合成叔丁基氨曲南，然后再通过酶法脱保护得到高纯度氨曲南的过程。本发明能够得到纯度＞99%的氨曲南，同时还有反应过程时间短，操作简单，环境友好等优点，并且催化反应的酶可以重复利用，降低了成本，适合大规模生产。

主权项

1.一种酶法合成氨曲南的方法，其特征在于：3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷和头孢他啶活性酯为起始物料，通过化学合成法制备叔丁基氨曲南，然后再通过猪肝酯酶固定化酶法脱保护制备氨曲南；/n其具体步骤为：/n(1)叔丁基氨曲南的制备/n向反应容器中加入THF/水溶剂，再加入3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷，反应温度为0℃以下，然后再向其中加入三乙胺，头孢他啶活性酯，试剂添加完毕后，将上述反应体系自然升温至25℃下反应6小时，用乙酸乙酯多次萃取至有机相中不再有紫外吸收点，水相用浓度为37％浓盐酸调至pH＝5，析出固体在25℃下养晶1小时，抽滤得到叔丁基氨曲南；/n(2)氨曲南的制备/n将猪肝酯酶固定化酶悬溶于水中，然后向其中加入叔丁基氨曲南，在温度是20～25℃和pH是3.0～5.0的条件下搅拌3小时，过滤除去不溶物，滤液用饱和碳酸钠调pH＝7，析出晶体，养晶1小时抽滤得氨曲南；/n步骤(1)中所述的3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷与THF/水溶剂的质量体积比为1g/10ml；步骤(1)中所述的THF/水溶剂中THF与水的体积比为1:1～1:3；步骤(1)中所述的3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷与头孢他啶活性酯摩尔比为1:1；步骤(1)中所述的三乙胺与3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷的摩尔比为1:1～3:1；步骤(1)中所述的3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷与乙酸乙酯的质量体积比为1g/5ml；/n步骤(2)中所述的叔丁基氨曲南与水的质量体积比为1g/10ml；步骤(2)中所述的猪肝酯酶固定化酶与水的质量体积比为1g/10ml～1g/5ml；步骤(2)中所述的猪肝酯酶固定化酶与3-氨基-2-甲基-4-氧化代-1-磺酸基氮杂环丁烷的质量比1:1～2:1。/n