[发明专利]一种Mn2+供体与氯喹类药物共转运体系的制备及应用

摘要

本发明涉及一种Mn²⁺供体与氯喹类药物共转运体系的制备及应用，可有效解决肿瘤治疗药物药效低，所需剂量大，靶向性差、毒副作用大的问题，技术方案是：通过水热法合成双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒通过化学键连接，在水介质中自发形成纳米层，然后氯喹类抗肿瘤药物通过物理作用进入双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的介孔结构内；本发明药物协同共转运体系能够显著降低药物的使用剂量和毒副作用，提高药物的治疗效率，有效解决其溶解性问题，实现药物有效负载及药物在肿瘤靶部位的控释；改善磁性载体的分散性及生物相容性，实现长循环、主动靶向、药物的定点门控释放，并且制备工艺简单，节能环保，成本低，能够实现工业化生产，是肿瘤治疗药物上的创新。

主权项

1.一种Mn²⁺供体与氯喹类药物共转运体系的制备方法，其特征在于，通过水热法合成双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒通过化学键连接，在水介质中自发形成纳米层，然后氯喹类抗肿瘤药物通过物理作用进入双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的介孔结构内；所述的Mn²⁺供体与氯喹类药物共转运体系的粒径为50‑300nm；所述透明质酸为分子量为12000 kDa 的高分子量透明质酸；具体包括以下步骤：（1）双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的合成：将5‑50g蔗糖加入到10‑200mL去离子水中，在140‑300℃烘箱中反应2‑8h，12000rpm离心8‑12min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤2‑3次，60℃下烘干，得黑色碳粉；称取0.1‑5g碳粉，超声分散于5‑50mL去离子水中，滴加10‑50ml质量浓度为50%的三氧化二锰溶液，超声分散12‑17min 后，浸渍24‑72h，搅拌，12000rpm离心25‑35min，将沉淀用去离子水和无水乙醇各洗涤2‑3次，50‑70℃下烘干，在300‑700℃下焙烧2‑10h，得双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；（2）透明质酸与双层中空介孔三氧化二锰纳米粒的反应：称取1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）300‑500mg、N‑羟基琥珀酰亚胺150‑300mg和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒40‑60mg，分别溶于5‑20ml甲酰胺中，得1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N‑羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液和双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液，将1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐）甲酰胺溶液、N‑羟基琥珀酰亚胺甲酰胺溶液加入到双层中空介孔三氧化二锰纳米粒甲酰胺溶液中，室温搅拌反应15min，得混合溶液；称取10‑100mg 透明质酸溶于1‑20ml甲酰胺中，得透明质酸甲酰胺溶液；将上述混合溶液滴加入到透明质酸甲酰胺溶液中，室温反应12‑24h；加入预冷的丙酮冰浴析晶，抽滤，透析48‑72h，每隔8h换液，除去甲酰胺和多余的透明质酸，冷冻干燥，得透明质酸‑双层中空介孔三氧化二锰纳米粒；（3）透明质酸‑双层中空介孔三氧化二锰纳米粒负载氯喹类药物的制备：称取5‑20mg 透明质酸‑双层中空介孔三氧化二锰纳米粒，加入到2‑40ml去离子水中，超声溶解，与5‑60ml氯喹类药物水溶液混合，经超声或高压均质处理，除去有机溶剂及游离药物，冷冻干燥得中空介孔门控型Mn²⁺供体与氯喹类抗肿瘤药物协同共转运体系。