[发明专利]一种左旋沙丁胺醇及其盐的制备方法

摘要

本发明提供一种可以在工业上廉价且有效地制备左旋沙丁胺醇的方法。本方法采用以保护的4‑羟基‑3‑羟甲基苯乙酮为原料,与溴反应生成酰基或烷基保护的4‑羟基‑3‑羟甲基溴代苯乙酮，并在(1R,2S)‑(+)‑茚醇为催化剂存在条件下，用硼烷对上述结构式中羰基进行手性还原，得到R构型的酰基或烷基保护的4‑羟基‑3‑羟甲基α溴代苯乙醇，再与叔丁胺反应生成酰基或烷基保护的4‑羟基‑3‑羟甲基苯基氨基乙醇，最后脱去酰基保护基，得左旋沙丁胺醇游离碱，后者可与酸成盐，成品光学纯度达99.9％，无需其他手性拆分方式进行纯化。

主权项

一种用于制备式ⅴ的左旋沙丁胺醇的方法，其特征在于包含以下步骤：(1)以式Ⅰ或式Ⅶ化合物为原料，在有机溶剂中与溴反应生成II或Ⅷ，反应中使用的溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二乙基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙醚、丙酮等的一种或多种混合物，反应时间为3‑4小时，反应温度为0‑50℃；(2)II或Ⅷ在(1R,2S)‑(+)‑1‑氨基‑2‑茚醇存在下，在有机溶剂中用硼烷还原，生成R构型的醇III或Ⅸ，反应中使用的溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二乙基乙酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、四氢呋喃(THF)、二氧六环或乙醚的一种或多种混合物，硼烷与(1R,2S)‑(+)‑1‑氨基‑2‑茚醇的摩尔比为1：0.008‑0.055，反应温度为0‑50℃，反应时间3‑4小时；(3)III或Ⅸ与叔丁胺在高压反应釜中反应，生成中间体IV或Ⅹ，反应中所用溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇或乙醇等的一种或多种混合物，或不用溶剂，反应温度为50‑130℃,反应时间3‑4小时，III或Ⅸ与叔丁胺的摩尔比为1:4‑8；(4)IV或Ⅹ在酸和/或碱存在下，脱去保护基R1和R2，或经碱脱去其中一个保护基，然后氢化脱去另一个保护基，得到左旋沙丁胺醇游离碱，再与酸成盐得到终产物左旋沙丁胺醇盐，反应中所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或水的一种或多种混合物，酸为50％TFA溶液、4M HCl二氧六环溶液、5‑20％盐酸、盐酸异丙醇溶液、硫酸或枸橼酸，碱为氢氧化钠或氢氧化钾，氢化催化剂为Pd‑C；式Ⅰ中R1和R2可以相同或不同，分别选自乙酰基、HCO、苄基、苄氧羰基、叔丁基、四氢吡喃基、三甲硅基、2‑硝基苄基；式Ⅶ中R3，R4可以相同或不同，分别选自Ph、CH3‑、H、CH3CH2‑或CH3CH2CH2‑。