[发明专利]一种呋虫胺的合成方法

摘要

本发明公开了一种呋虫胺的合成方法，以γ‑丁内酯为原料，经Aldol缩合、还原两步反应制得3‑羟甲基四氢呋喃，再经Gabriel法合成3‑四氢呋喃甲胺，碳酸二甲酯作为甲基化试剂与尿素合成O‑甲基异脲，再硝化合成O‑甲基‑N‑硝基异脲，然后与甲胺反应合成1，3‑二甲基‑2‑硝基异脲，最后3‑四氢呋喃甲胺与1，3‑二甲基‑2‑硝基异脲通过S_N2双分子亲核取代反应，一步法合成呋虫胺。本发明采用无毒的碳酸二甲酯作为甲基化试剂，甲基化反应收率≥95％，O‑甲基异脲含量≥96％，副产物是二氧化碳和甲醇，工艺绿色环保，呋虫胺的总收率≥50％。本发明合成方法降低生产成本的同时，具有三废少、后处理简单、环境友好的优点，适用于工业化生产，带来显著的经济效益。

主权项

1.一种呋虫胺的合成方法，其特征在于，具体步骤如下：步骤1，将甲醇钠和γ‑丁内酯搅拌溶于正己烷中，在10～50℃下通入甲醛，于30～60℃下保温反应8～13h，反应结束后脱除甲醛，用盐酸中和至弱酸性，过滤，除去溶剂后得到α‑羟甲基‑γ‑丁内酯，将α‑羟甲基‑γ‑丁内酯溶于四氢呋喃中，加入硼氢化钠，于25～60℃下保温反应5～8h，TLC跟踪，α‑羟甲基‑γ‑丁内酯转化率达到97％后，降温至0～10℃，用盐酸中和至弱酸性，过滤，滤液浓缩，精馏得3‑羟甲基四氢呋喃；步骤2，将3‑羟甲基四氢呋喃、甲磺酰氯和三乙胺溶于甲苯中，回流保温反应6～8h，TLC跟踪，3‑羟甲基四氢呋喃转化率达到98％后，降至室温，水洗分层，有机层经浓缩和精馏得到3‑四氢呋喃基甲基磺酸酯；步骤3，将邻苯二甲酰亚胺钾盐加入到3‑四氢呋喃基甲基磺酸酯的二甲基甲酰胺溶液中，于60～100℃下保温反应4～8h，再加入邻苯二甲酰亚胺钾盐，于80～120℃保温反应16～20h，降温后加入水和乙酸乙酯进行萃取，合并有机相，减压去除溶剂后，加入乙醇溶解，加入NaOH，滴入水合肼，回流反应2～4h，降至室温后过滤，浓缩得到3‑四氢呋喃甲胺；步骤4，将尿素、碳酸二甲酯和季铵盐相转移催化剂，搅拌下将温度升至60～100℃保温1～2h，尿素完全溶解后升温至100～140℃，保温反应3～7h，降温至8～10℃，依次滴加浓硫酸和发烟硝酸，室温条件下反应2～6h，反应结束后，降温至0～2℃搅拌1～5h，过滤干燥得O‑甲基‑N‑硝基异脲，将O‑甲基‑N‑硝基异脲、浓盐酸、30％的甲胺水溶液、水、氯化钠和季铵盐相转移催化剂混合均匀，于30～50℃下保温反应4～8h，降温至0～2℃结晶、过滤、干燥得1，3‑二甲基‑2‑硝基异脲；步骤5，将3‑四氢呋喃甲胺、饱和氯化钠水溶液、氢氧化钠和1，3‑二甲基‑2‑硝基异脲在‑10～‑4℃下混合，于‑5～0℃反应5～15h，TLC跟踪，3‑四氢呋喃甲胺转化率达到98％后，过滤、干燥得到呋虫胺。