[发明专利]一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法

摘要

本发明公开了一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法，包括以下步骤（1）制备手性配体(R) ‑DPP‑H8‑binol；（2）将手性配体(R)‑DPP‑H8‑binol、4‑氯苯甲醛和钛酸异丙酯混合，溶于二氯甲烷，将温度降至‑35~‑30℃，滴加钛酸异丙酯、二氯甲烷和苯基格氏试剂的乙醚溶液，反应制得左旋4‑氯二苯甲醇；（3）左旋4‑氯二苯甲醇与N‑(2‑氯乙基)‑哌啶盐酸混合，溶于甲苯中，反应制得左旋氯哌斯汀Base；（4）左旋氯哌斯汀Base与芬地柞酸反应制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐。该制备方法，不需要任何拆分剂，有使用贵金属催化剂，操作简单，反应时间短，光学纯度高，同时还提高了反应收率。

主权项

一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）制备手性配体(R) ‑DPP‑H8‑binol以(R) ‑ binol为原料，经还原催化制得(R)‑H8‑binol，再加入甲基化试剂进行羟基保护、溴代，然后与3,5‑二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护制得手性配体(R) ‑DPP‑H8‑binol；其中，还原剂为以下混合物：铁粉与氯化铵以摩尔比为1:1~2混合、锌粉与氯化钙以摩尔比为1:1~2混合或铁粉与醋酸以摩尔比为1:1~3混合；催化剂为四丁基碘化铵、四丁基氯化铵或四丁基溴化铵；催化剂为四丁基碘化铵、四丁基氯化铵或四丁基溴化铵；(R) ‑ binol、还原剂和催化剂的摩尔比为1~3:0.3~0.6: 0.3~0.6；甲基化试剂为碳酸二甲酯、溴甲烷或甲醇；进行羟基保护时，溴代反应原料为溴素；(R)‑H8‑binol、甲基化试剂和溴素反应的摩尔比为1~2:1~3:2~5；溴代产物与3,5‑二苯基苯硼酸反应的摩尔比为1~2:3~5；脱甲基保护剂为硼烷二甲硫醚、氯化铝和金属碘化物以摩尔比为1:0.2~3混合或三溴化硼；（2）将手性配体(R)‑DPP‑H8‑binol、4‑氯苯甲醛和钛酸异丙酯按摩尔比为0.005~0.006:14~16:1.2~1.8混合，溶于二氯甲烷，然后将温度降至‑35~‑30℃，滴加钛酸异丙酯、二氯甲烷和2.5mol/L苯基格氏试剂的乙醚溶液以体积比为80~90:200~220:700~750混合的混合溶液，混合液中钛酸异丙酯与4‑氯苯甲醛的摩尔比为1:3~5，滴加速度为15~20mL/min，滴加完毕后，升温至0~4℃，反应3‑4h，制得左旋4‑氯二苯甲醇；（3）左旋4‑氯二苯甲醇与N‑(2‑氯乙基)‑哌啶盐酸以摩尔比为1:1~2混合，溶于甲苯中，降温至‑5~0℃，然后加入氢氧化钠，氢氧化钠与N‑(2‑氯乙基)‑哌啶盐酸的摩尔比为1:3~4，0~5℃保温30min，然后升温回流，搅拌反应10~12h，最后用2mol/L盐酸调节pH值为2~3，搅拌分层，水层用氢氧化钠调pH值为9~10，乙酸乙酯萃取，然后合并有机相，浓缩干燥得左旋氯哌斯汀Base；（4）左旋氯哌斯汀Base与芬地柞酸以摩尔比为1:1~1.5混合，溶于丙酮中，回流反应0.5‑1h，冷却至室温，过滤，干燥得左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐。