[发明专利]一种阿托伐他汀钙的制备工艺

摘要

本发明公开了一种阿托伐他汀钙的制备工艺，制备缩合物包括以下步骤：第一步，苯乙酸与氯化亚砜反应得到苯乙酰氯；第二步，苯乙酰氯与氟苯在催化剂作用下与氟苯进行付克酰基化反应得到4‑氟苯基苯乙酮；第三步，将4‑氟苯基苯乙酮溴化，与异丁酰乙酰苯胺反应得到M‑4；第四步，M‑4与ATS‑9在环己烷、甲苯或两者的混合溶剂中，特戊酸催化，进行反应，制备得到缩合物。本发明苯乙酰氯与氟苯在沸石分子筛的催化作用下反应，避免了催化剂与产物之间的络合反应，反应产率提高，副反应较少有利于提纯，过量的M‑4可以经过后处理回收再利用，反应收率提高，通过调节M‑4与ATS‑9的摩尔比例以及投加的特戊酸的量，使得反应最终收率有所提升。

主权项

1.一种阿托伐他汀钙的制备工艺，由缩合物(4R‑Cis)‑1,1‑二甲基乙基‑6‑[2‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑(1‑甲基乙基)‑3‑苯基‑4‑[(苯基氨基)‑羰基]‑1H吡咯‑1‑基]乙基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二噁烷‑4‑乙酸酯经过水解形成钠盐，再加草酸钙制得，其特征在于，缩合物的制备包括以下步骤：第一步，苯乙酸与氯化亚砜反应得到苯乙酰氯；第二步，得到的苯乙酰氯与氟苯在催化剂作用下与氟苯进行付克酰基化反应得到4‑氟苯基苯乙酮；第三步，将4‑氟苯基苯乙酮溴化，然后与异丁酰乙酰苯胺反应得到4‑氟‑α‑(2‑甲基‑1‑氧代丙基)‑γ‑氧代‑N,β‑二苯基苯丁酰胺(以下简称“M‑4”)；第四步，M‑4与(4R‑Cis)‑6‑氨乙基‑2,2‑二甲基‑1,3‑二氧六环‑乙酸叔丁酯(以下简称“ATS‑9”)，在环己烷、甲苯或者两者的混合溶剂中，在催化剂特戊酸的作用下，进行反应，反应温度为90～100℃，反应时间为20～22h，制备得到缩合物(4R‑Cis)‑1,1‑二甲基乙基‑6‑[2‑[2‑(4‑氟苯基)‑5‑(1‑甲基乙基)‑3‑苯基‑4‑[(苯基氨基)‑羰基]‑1H吡咯‑1‑基]乙基]‑2,2‑二甲基‑1,3‑二噁烷‑4‑乙酸酯；第二步中，所述催化剂为沸石分子筛。