[发明专利]一种合成利托那韦中间体的方法

摘要

本发明涉及一种合成利托那韦中间体的方法，该方法所述的中间体为(S,Z)‑5‑氨基‑2‑(二苄基氨基)‑1,6‑二苯基己‑4‑烯‑3‑酮，采用将L‑苯丙氨酸，水，氢氧化钠混合，加入氯化苄，加入庚烷，用甲醇水溶液洗涤，减压蒸干得到黄色油状物2‑二苄胺基‑3‑苯基丙酸苄酯；在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚，在低温条件下与无水乙腈反应，加入氢化钠搅拌，再缓慢滴加格氏试剂，降温，加入无水甲醇水解多余的氨基钠，静置分层，用甲基叔丁基醚提取水层，合并油层浓缩，蒸干得到油状物后，加无水乙醇，过滤，真空干燥，得到白色粉末利托那韦中间体(S,Z)‑5‑氨基‑2‑(二苄基氨基)‑1,6‑二苯基己‑4‑烯‑3‑酮。本发明所述方法与传统工艺相比，简化反应步骤，降低反应成本，减少有毒试剂的使用。

主权项

一种合成利托那韦中间体的方法，其特征在于该方法所述的中间体为(S,Z)‑5‑氨基‑2‑(二苄基氨基)‑1,6‑二苯基己‑4‑烯‑3‑酮，具体操作按下列步骤进行：a、将L‑苯丙氨酸94.2mmol，60g水，21g氢氧化钠混合，加入氯化苄0.442mol，加热温度85℃搅拌反应16小时，冷却去水层，油层加入67g庚烷后，用体积比甲醇:水=25:75的甲醇水溶液30ml洗涤，减压蒸干得到黄色油状物2‑二苄胺基‑3‑苯基丙酸苄酯；b、将步骤a得到的2‑二苄胺基‑3‑苯基丙酸苄酯94.2mmol在氮气保护下溶于甲基叔丁基醚120g后，在温度‑5‑0℃条件下与无水乙腈94.3mmol反应，加入体积浓度为50%氢化钠0.296mol搅拌4小时，停止氮气保护，容器内生成4‑S‑N,N‑二苄基氨基‑3‑氧代‑5‑苯基戊腈，再缓慢滴加格氏试剂，维持反应体系温度在0‑15℃，确定反应完全后，降温至‑5‑0℃，加入15g无水甲醇水解多余的氨基钠，过量的格氏试剂用柠檬酸水溶液25%，pH6‑7淬灭水解，静置分层，用60g甲基叔丁基醚提取水层，合并油层浓缩，蒸干得到油状物后，加50g无水乙醇，温度60℃搅拌至溶液澄清后降温至0℃，过滤，温度45℃真空干燥，得到白色粉末利托那韦中间体(S,Z)‑5‑氨基‑2‑(二苄基氨基)‑1,6‑二苯基己‑4‑烯‑3‑酮。