[发明专利]一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物及其合成方法

摘要

本发明公开了一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物及其合成方法，以甘氨酸为原料与甲醇和氯化亚砜发生酯化反应得到甘氨酸甲酯盐酸盐，甘氨酸甲酯盐酸盐与芳香醛发生缩合反应得到席夫碱，以靛红为原料在水合肼作用下发生还原反应得到二氢吲哚‑2‑酮，二氢吲哚‑2‑酮与苯甲醛在哌啶催化下发生柯诺文盖尔反应得到3‑苯基亚甲基‑1，3‑二氢‑2H‑吲哚‑2酮，3‑苯基亚甲基‑1，3‑二氢‑2H‑吲哚‑2酮和席夫碱在手性配体(S)‑TF‑BiphamPhos/AgOAc催化下发生1，3‑偶极环加成反应得到螺环吡咯烷，螺环吡咯烷与N‑(9‑芴甲氧羰基)‑L‑脯氨酰氯经碱催化脱去保护基并关环得到目标产物。本方法具有原料廉价易得，路线简洁，产率较高，非对映选择性高，产物立体构型单一的特点。

主权项

1.一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的合成方法，其特征在于，该芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物的结构通式为：其中，芳基取代基R为H，C1‑C6烷基，C1‑C6烷氧基或卤素；所述合成方法包括以下步骤：1)在超声辐射作用下，将二氢吲哚‑2‑酮与苯甲醛在乙醇中以哌啶为催化剂回流反应，回流结束后蒸去多余的苯甲醛和乙醇，柱色谱分离得到3‑苯基亚甲基‑1，3‑二氢‑2H‑吲哚‑2酮化合物；其中二氢吲哚‑2‑酮与苯甲醛的摩尔比为(1:1)～(1:1.2)，回流过程中用TLC检测反应进度，直到TLC检测到二氢吲哚‑2‑酮原料点消失时结束反应；2)将甘氨酸甲酯盐酸盐与芳香醛于室温下在二氯甲烷中反应，反应结束后直接蒸去二氯甲烷得到席夫碱产物；其中芳香醛与甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为(1:1)～(1:1.2)，反应过程中用TLC检测反应进度，直到TLC检测到芳香醛原料点消失时结束反应；3)在氮气保护下，将(S)‑TF‑BiphamPhos和AgOAc以及三乙胺在二氯甲烷中室温搅拌均匀，然后加入步骤1)得到的3‑苯基亚甲基‑1，3‑二氢‑2H‑吲哚‑2酮化合物和步骤2)得到的席夫碱产物，室温反应3～5h，反应过程中用TLC检测反应进度，直到TLC检测到3‑苯基亚甲基‑1，3‑二氢‑2H‑吲哚‑2酮原料点消失时结束反应，反应结束后柱色谱分离得到螺环吲哚吡咯烷中间体化合物；其中(S)‑TF‑BiphamPhos和AgOAc的物质的量均为5mol％，三乙胺为15mol％，且3‑苯基亚甲基‑1，3‑二氢‑2H‑吲哚‑2酮和席夫碱的物质的量之比为(1:1)～(1:1.2)；4)将螺环吲哚吡咯烷中间体化合物以及二氯甲烷和饱和碳酸钠在室温下混合形成两相反应体系，然后在搅拌下向两相反应体系中滴加N‑(9‑芴甲氧羰基)‑L‑脯氨酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完成后于室温下一次搅拌进行反应，反应结束后静置分层，分液，萃取水相三次，合并有机相，将有机相干燥后，再加入吗啡啉，所述吗啡啉是螺环吲哚吡咯烷中间体化合物物质的量的1～2倍，室温下二次搅拌进行反应，反应结束后柱色谱分离提纯得到芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物；其中螺环吲哚吡咯烷中间体与N‑(9‑芴甲氧羰基)‑L‑脯氨酰氯的物质的量之比为(1:1)～(1:2)；其中，步骤1)、步骤3)和步骤4)中的柱色谱固定相均为中性三氧化二铝，采用石油醚、乙酸乙酯、甲醇为洗脱剂进行梯度洗脱，梯度设置范围为V石油醚:V乙酸乙酯＝(1:0～0:1)、V乙酸乙酯:V甲醇＝(1:0～0:1)；步骤1)中的产物3‑苯基亚甲基‑1，3‑二氢‑2H‑吲哚‑2酮是V石油醚:V乙酸乙酯＝2:1时从柱色谱中流出的馏分中得到的，步骤3)的产物螺环吲哚吡咯烷中间体和步骤4)的产物芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物都是洗脱剂为纯乙酸乙酯时的馏分中得到的，步骤4)中两相反应体系的形成是先将螺环吲哚吡咯烷化合物加入到二氯甲烷中，然后加入饱和碳酸钠溶液，其中饱和碳酸钠溶液与二氯甲烷体积相同。