[发明专利]一种[2-[(5-氯-苯并噁唑-2-基)(3-氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种[2‑[(5‑氯‑苯并恶唑‑2‑基)(3‑氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，以乙二胺、丁烯酮、2‑氨基‑4‑氯苯酚等为原料，经过五步反应得到目的产物[2‑[(5‑氯‑苯并恶唑‑2‑基)(3‑氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯。本发明操作简便、环境友好，综合收率为52％以上，较现有35.6％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本，适合工业化规模生产。

主权项

1.一种[2‑[(5‑氯‑苯并噁 唑‑2‑基)(3‑氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，其特征是，包括如下步骤：第一步：N‑叔丁氧羰基‑1,2‑乙二胺的合成2.5mol二碳酸二叔丁酯的5L四氢呋喃溶液在室温下在2.5小时内慢慢滴入20mol乙二胺的7L四氢呋喃溶液中；室温搅拌22小时，旋干溶剂后加入5L水，用二氯甲烷1.5L萃取三次，有机层合并用盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得油状物N‑叔丁氧羰基‑1,2‑乙二胺；第二步：5‑氯‑2‑巯基苯并噁 唑的合成将3.343mol乙基黄原酸钾慢慢加入到2.786mol 2‑氨基‑4‑氯苯酚的3L乙醇溶液中，并在室温下搅拌10分钟，然后缓慢升温至80℃直到反应完成；点板发现原料点消失后，反应混合液倒入7L冰水中用冰醋酸中和至中性；过滤，滤渣依次用5L冰水，2L正己烷洗涤，减压干燥得白色固体5‑氯‑2‑巯基苯并噁 唑；第三步：2,5‑二氯苯并噁 唑的合成7.5mol氯化亚砜和270mL N,N‑二甲基甲酰胺在5‑10℃下加入到2.903mol 5‑氯‑2‑巯基苯并噁 唑的5L二氯甲烷溶液中，搅拌直到形成一个澄清的溶液，反应溶液在室温下搅拌4小时，反应结束后，反应液倒入4L冰水中，1小时内用碳酸氢钠慢慢中和至中性，用二氯甲烷萃取，有机层合并后用盐水洗涤，硫酸钠干燥，旋干得粗品，该粗品用正己烷在‑20℃下洗涤，过滤，旋干得黄色液体2,5‑二氯苯并噁 唑；第四步：[2‑[(5‑氯‑苯并噁 唑‑2‑基)(3‑氧代丁基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成35.7mmol丁烯酮慢慢滴加到35.7mmol N‑叔丁氧羰基‑1,2‑乙二胺的100mL乙醚溶液中，室温搅拌24小时；反应液冷却到0℃后依次加入44.6mmol三乙胺和35.7mmol 2,5‑二氯苯并噁 唑；反应搅拌过夜，反应用乙酸乙酯稀释后用依次用10％柠檬酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤；有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得白色固体。