[发明专利]头孢呋辛钠及其制剂的制备方法

摘要

本发明公开了一种头孢呋辛钠及其制剂的制备方法，属于医药制备技术领域。包括3‑脱乙酰基‑7‑氨基头孢烷酸的制备、头孢呋辛酸的制备和头孢呋辛钠的制备三步骤，本发明改变加料反应方式，提高反应质量，同时改变结晶体系和结晶方式，成品色泽好，稳定性强，杂质含量低，较之传统工艺成品纯度提高了0.2～0.3％，利于提升国民健康水平。

主权项

1.一种头孢呋辛钠制剂的制备方法，其特征在于包括如下工艺步骤：步骤A、7‑[(Z)‑2‑呋喃基‑2‑甲氧亚胺乙酰氨基]‑3‑羟甲基‑3‑头孢烷酸的制备：步骤A1、7‑ACA溶液的制备：在容器中，加入纯化水和7‑ACA，控制温度0~2度，滴加入氢氧化钠溶液，调节PH值至6.5~8.0，直至7‑ACA完全溶解，得到7‑ACA溶液；步骤A2、呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液的制备：另一个容器中，加入二氯甲烷，控制温度为‑20～‑10℃，加入五氯化磷、二甲基乙酰胺、呋喃铵盐，保温反应1~2h，然后加入纯化水，搅拌5~15min，静置分相，得到呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液；步骤A3、7‑[(Z)‑2‑呋喃基‑2‑甲氧亚胺乙酰氨基]‑3‑羟甲基‑3‑头孢烷酸的合成：在另一个容器中加入纯化水和二氯甲烷，并降温到0~5℃，用1 ~ 3h同时加入步骤A1制备的7‑ACA溶液、步骤A2制备的呋喃乙酰氯二氯甲烷溶液和氢氧化钠溶液，同时控制反应温度 0~10℃，反应pH值6.5~7.5，待料液加完后保温保pH再维持反应1 ~ 2h；反应完毕后，静置分相，水相加入甲醇丙酮混合液中，降温到0~10℃，得到7‑[(Z)‑2‑呋喃基‑2‑甲氧亚胺乙酰氨基]‑3‑羟甲基‑3‑头孢烷酸的合成溶液，备用；步骤A4、7‑[(Z)‑2‑呋喃基‑2‑甲氧亚胺乙酰氨基]‑3‑羟甲基‑3‑头孢烷酸的结晶：在另一个容器中，加入甲醇‑丙酮‑水的混合溶液，快速搅拌状态下用1 ~ 2h匀速加入步骤A3制备的7‑[(Z)‑2‑呋喃基‑2‑甲氧亚胺乙酰氨基]‑3‑羟甲基‑3‑头孢烷酸的合成溶液和盐酸溶液，同时控制反应温度0~5℃，反应pH值0.5~1.5，养晶20～40min过滤，真空干燥后得到7‑[(Z)‑2‑呋喃基‑2‑甲氧亚胺乙酰氨基]‑3‑羟甲基‑3‑头孢烷酸；甲醇‑丙酮‑水的混合溶液中的体积混合比为1:1:1；步骤B、头孢呋辛酸的制备：将步骤A4制备的7‑[(Z)‑2‑呋喃基‑2‑甲氧亚胺乙酰氨基]‑3‑羟甲基‑3‑头孢烷酸投入到另一容器中，加入四氢呋喃，控温至‑40~‑50度，加入氯磺酸异氰酸酯，保温反应20~60min后，加入纯化水直至将过量的氯磺酸异氰酸酯完全水解，然后用10~15min匀速加入碳酸氢钠，调节pH值5.0~5.8，然后滴加入盐酸溶液，调pH值至1.0~1.5，加入活性炭搅拌5~15min过滤，减压浓缩至有晶体小量析出，抽滤，真空干燥3~5h，得到头孢呋辛酸；步骤C、头孢呋辛钠的制备：步骤C1、无菌成钠剂溶液的制备：在反应罐内用甲醇搅拌溶解无水醋酸钠，然后加入吸附剂搅拌脱色，过滤，无菌处理，得到无菌成钠剂溶液，备用；步骤C2、无菌头孢呋辛酸溶液的制备：在干燥洁净的溶解罐中加入丙酮和水，氮气保护条件下搅拌加入头孢呋辛酸至溶解，然后加入吸附剂搅拌脱色，过滤，无菌处理，得到无菌头孢呋辛酸溶液，备用；步骤C3、结晶：向结晶罐中加入少量丙酮，控制温度为8~10℃，用2～4h同时向结晶罐中加入步骤C1制备的无菌成钠剂溶液、步骤C2制备的无菌头孢呋辛酸溶液和丙酮，然后一次养晶0.8～1.5h；再用0.5～2h向结晶罐中继续补加丙酮，然后将结晶罐降温至0～2℃进行二次养晶0.5～2h，最后对晶粒进行过滤洗涤干燥使其松散，对松散后的晶粒再次干燥，检验合格后得到注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药；向结晶罐中加入的少量丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1/10～1/20，一次养晶时加入的丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1.1～1.5倍，二次养晶时补加入的丙酮为步骤C2中丙酮加入量的1.5～3倍；步骤C4、分装：将注射用头孢呋辛钠无菌粉原料药清洁脱包后送入分装间，按所需规格计量要求进行制剂分装，得到注射用头孢呋辛钠粉针制剂。