[发明专利]一种唾液酸供体的制备方法

摘要

一种唾液酸供体的制备方法，包括以下步骤：步骤1：用酸性树酯催化进行酯化反应，用碱性树酯除去残留的原料；步骤2：乙酰化对羟基进行保护；步骤3：用1‑金刚烷硫醇进行糖硫苷化；步骤4：脱羟基和氨基的乙酰基保护基；步骤5：在NaHCO3引发下，用三光气对5位氨基和4位羟基进行保护，引入噁唑烷酮结构；步骤6：乙酰化对羟基和氨基进行保护得到目标唾液酸供体；本发明制备目标唾液酸供体的路线中提纯工艺只涉及简单的搅洗或析晶，不涉及过硅胶柱等复杂提纯工艺，整个制备路线操作简单，容易提纯，适合产业化生产，降低了目标唾液酸供体的合成成本，缩短了合成周期，为研发人体母乳寡糖提供了便利。

主权项

1.一种唾液酸供体的制备方法，其特征在于：生产路线如下所示：所述制备方法包括以下步骤：①将唾液酸加入酸性树脂和甲醇1中，搅拌反应20～24小时，抽滤，得到滤液，将所得滤液旋蒸，得到油状物，将所得油状物加入有机溶剂中，搅拌，抽滤，得到滤饼，将所得滤饼溶于甲醇2中，在0～5℃下加入碱性树脂，搅拌50～60分钟，抽滤，滤液旋蒸得到化合物1；酸性树脂为Amberlite IR‑120H；所述的碱性树酯为Amberlite IRA‑900；其中唾液酸、酸性树脂、甲醇1、有机溶剂、甲醇2和碱性树脂的质量体积比为100g：190～210g：2～2.5L：1.5～2L：1.5～2L：45～55g；所述的有机溶剂由体积比为3：1二氯甲烷和甲醇组成；②将步骤①所得化合物1溶于吡啶中，降温至0～5℃后向其中滴加乙酸酐，滴加完毕，升温至20～30℃搅拌反应20～24小时，然后在0～5℃下滴加饱和碳酸氢钠溶液，滴加完毕后向其中加入乙酸乙酯分液，有机相旋蒸得到油状粗品，将所得油状粗品加入甲基叔丁基醚，加热至40～50℃搅洗，冷却至20～30℃，抽滤，得到化合物2；其中步骤①所得化合物1、吡啶、乙酸酐、饱和碳酸氢钠溶液、乙酸乙酯和甲基叔丁基醚的质量体积比为80～90g：450～500ml：230～250ml：280～320ml：450～500ml：450～500ml；③将步骤②所得化合物2溶于二氯甲烷中，向其中依次加入BF3‑Et2O和1‑金刚烷硫醇，搅拌反应10～15小时，然后降温至0～5℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液至pH至8～9，分液，将有机相旋蒸，得到油状粗产品；将所得油状粗产品加入乙醇，升温至35～45℃然后在搅拌下向其中滴加水，滴加完毕降温至20～30℃析晶2小时，抽滤，滤饼用石油醚重结晶，得到化合物3；其中步骤②所得化合物2、二氯甲烷、BF3‑Et2O、1‑金刚烷硫醇、乙醇、水和石油醚的质量体积比为75～85g：150～180ml：5～6g：2～3g：180～220ml：140～160ml：240～260ml；④将步骤③所得化合物3溶于甲醇中，向其中滴加甲磺酸，滴加完毕回流搅拌20～25小时，然后降温至0～5℃，滴加三乙胺淬灭反应，减压蒸馏得到化合物4；其中步骤③所得化合物3、甲醇、甲磺酸和三乙胺的质量体积比为55～60g：580～620ml：20～25g：35～40ml；⑤向步骤④所得化合物4中加入碳酸氢钠，然后向其中加入体积比为1：1的乙腈水溶液，降温至0～5℃，向其中滴加三光气的二氯甲烷溶液，并在该温度下搅拌反应2～4小时，滴加饱和氯化钠溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸馏得到粗产品，将所得粗产品用体积比1：1的丙酮和甲基叔丁基醚的混合液析晶，得到化合物5；所述三光气的二氯甲烷溶液的浓度为0.2～0.3mol/L；其中步骤④所得化合物4、碳酸氢钠、乙腈水溶液、三光气的二氯甲烷溶液、饱和氯化钠溶液、乙酸乙酯、无水硫酸钠、丙酮和甲基叔丁基醚的混合液的质量体积比为55～60g：110～120g：2.5～3L：220～230ml：2.5～3L：4～5L：400～500g：1～2L；⑥将步骤⑤所得化合物5溶于吡啶中，向其中滴加乙酸酐，搅拌反应20～24小时，减压蒸馏加入二氯甲烷和N，N‑二异丙基乙胺，降温至0～5℃，向其中滴加乙酰氯，滴加结束后20～30℃下反应1～2小时，然后降温至0～5℃，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，分液，将有机相减压蒸馏得到油状产品，将所得油状产品用体积比1：1的丙酮水溶液析晶，得到唾液酸供体，其结构式为I；其中步骤⑤所得化合物5、吡啶、乙酸酐、二氯甲烷、N，N‑二异丙基乙胺、乙酰氯和丙酮水溶液的质量体积比为20～25g：380～420ml：460～500ml：380～420ml：75～85ml：25～30ml：450～500ml。