[发明专利]一种L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐的制备新方法

摘要

一种L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐的制备新方法，涉及一种治疗慢性丙肝的新药索非布韦的中间体的制备方法。该方法依次包括如下步骤采用L‑丙氨酸为原料,先与固体光气反应关环，再在酸性条件下通过异丙醇开环后成盐得到产物L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐，本发明提出了一条全新的合成路线，所用原料来源广泛充足，价格便宜、反应条件温和、工艺简洁，各步反应均为常规操作，其中避免了大量使用二氯亚砜等强刺激性原料，有较好的工业前景。

主权项

一种L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐的制备新方法，其特征在于：以式（I）表示的L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐按照如下步骤获得：                                Ⅱ                       ⅠA．4‑甲基‑2,5‑二酮噁唑烷（Ⅱ）的制备在反应器中加入L‑丙氨酸1倍，1,2‑二氯乙烷2‑10倍（重量比），搅拌均匀后再在必要的冷却措施下分批加入固体光气1.11‑1.67倍（重量比），加入过程保持混合物温度不超过60℃，加毕后撤去冷却装置，保温60±5℃反应6‑12小时，反应结束后，自然冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液常压蒸除大部分溶剂后，加入正己烷5倍（重量比），搅拌1小时，过滤收集析出的白色或灰白色固体，为4‑甲基‑2,5‑二酮噁唑烷（Ⅱ）粗品，经HPLC检测含量大于95%，产品不需要经过进一步纯化可直接用于下一步反应；B．L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）的制备在反应器中加入4‑甲基‑2,5‑二酮噁唑烷（Ⅱ）1倍，甲苯2‑5倍（重量比），离子液体0.2‑0.4倍（重量比）和催化剂强酸性阳离子树脂 0.1‑0.2倍（重量比），搅拌均匀后加入异丙醇0.52‑0.63倍（重量比），加毕后加热至50℃，搅拌反应10‑20小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，滤液脱色后在必要的冷却措施下通入干燥的氯化氢气体，直至析出的固体不在增加，停止通入气体后搅拌30分钟，过滤收集析出的白色固体，为L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）粗品，经异丙醇重结晶后得到精品L‑丙氨酸异丙酯盐酸盐（Ⅰ）；此步骤中涉及的离子液体指的是3‑甲基‑1‑乙基咪唑硫酸氢盐，1，3‑二乙基咪唑硫酸氢盐和3‑丁基‑1‑乙基咪唑硫酸氢盐中间的一种。