[发明专利]独脚金内酯(±)-GR24及4位取代的(±)-GR24的合成方法

摘要

本发明公开了一种独脚金内酯(±)‑GR24及4位取代的(±)‑GR24的合成方法，该方法是以苯甲酸为原料，与二溴甲烷反应得到式I中间体，其经二异丁基氢化铝还原得到式II中间体，再与2‑羧乙基三苯基溴化磷在碱作用下偶联，得式III中间体，再与戴斯‑马丁氧化剂反应得式IV中间体，然后在酸催化剂作用下关环或与亲核试剂作用，得到ABC三环内酯即式V中间体，再与甲酸乙酯发生甲酰化反应得式VI中间体，最后与溴代丁烯酸内酯偶联，得到(±)‑GR24及4位取代的(±)‑GR24。本发明合成方法所用原料廉价易得，操作简便，反应条件温和，安全性高，所用催化剂环境友好，可通过串联环化反应一步构建三环内酯，反应路线短，总收率高。因此，本发明总成本大大降低，适合大量合成的要求。

主权项

1.一种独脚金内酯(±)‑GR24及4位取代的(±)‑GR24的合成方法，其特征在于它由下述步骤组成：(1)将苯甲酸、二溴甲烷、醋酸钯、磷酸氢二钾按摩尔比为1:(40～50):(0.1～0.3):(2～3)混合，在120～150℃下搅拌反应24～48小时，分离纯化产物，得到式I中间体；(2)在惰性气氛下，以二氯甲烷为溶剂，将式I中间体与二异丁基氢化铝按摩尔比为1:(1～1.5)混合，在‑40～‑80℃下搅拌反应1～5小时，分离纯化产物，得到式II中间体；(3)在惰性气氛下，以1,4‑二氧六环或乙二醇二甲醚为溶剂，将式II中间体、2‑羧乙基三苯基溴化磷和双(三甲基硅基)氨基钠或双(三甲基硅基)氨基钾按摩尔比为1:(2～4):(4～8)混合，在室温下搅拌反应10～24小时，分离纯化产物，得到式III中间体；(4)在惰性气氛下，以二氯甲烷为溶剂，将式III中间体、戴斯‑马丁氧化剂按摩尔比为1:(1～1.5)混合，在室温下搅拌反应3～6小时，分离纯化产物，得到式IV中间体；(5)在惰性气氛下，将式IV中间体与酸催化剂按摩尔比为1:(0.2～0.5)加入有机溶剂中，在室温下搅拌反应12～24小时，分离纯化产物，得到式V中间体，其中Y代表OH；或者将式IV中间体、亲核试剂、酸催化剂按摩尔比为1:(1～5):(0.2～3)加入有机溶剂中，在20～90℃下搅拌反应12～24小时，分离纯化产物，得到式V中间体，其中亲核试剂为三乙基硅烷、苯硫酚、对甲苯磺酰胺或烯丙基三甲基硅烷，式V中Y依次代表H、苯硫基、对甲苯磺酰胺基或烯丙基；上述的酸催化剂为三氟乙酸、三氟甲磺酸铁或三氯化铁，有机溶剂为1,2‑二氯乙烷或二氯甲烷；(6)在惰性气氛下，以四氢呋喃为溶剂，将式V中间体与叔丁醇钾、甲酸乙酯按摩尔比为1:(2～5):(30～150)混合，在室温下搅拌反应12～24小时，得到式VI中间体；(7)在惰性气氛下，以N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，将式VI中间体、碳酸钾、溴代丁烯酸内酯按摩尔比为1:(1～3):(1～2)混合，在室温下反应12～48小时，分离纯化产物，得到式VII所示的独脚金内酯(±)‑GR24或4位取代的(±)‑GR24；