[发明专利]一种阿伐那非原料药的制备方法

摘要

本发明涉及医药合成技术领域，公开了一种阿伐那非原料药的制备方法。本发明所述制备方法以中间体‑MI为起始原料，依次经氧化反应、与L‑脯氨酸的缩合反应、水解反应、脱水缩合反应得到阿伐那非，针对现有阿伐那非制备方法缺少监测和分析方法的问题，本发明提供了一套行之有效的监控和检测方法，能够有效控制中间产物和终产物的品质，同时经过调整后的各步纯化方法使得中间产物和终产物的纯度达到较高水平，特别适合工业化大生产。

主权项

一种阿伐那非原料药的制备方法，其特征在于，包括：步骤1、2‑甲硫基‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄胺)‑5‑羧酸乙酯嘧啶经氧化反应得到2‑甲亚砜基‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄胺)‑5‑羧酸乙酯嘧啶粗品，然后纯化产物；步骤2、步骤1纯化后的产物2‑甲亚砜基‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄胺)‑5‑羧酸乙酯嘧啶，在缚酸剂存在的条件下，与L‑脯氨醇进行缩合反应，得到(S)‑2‑(2‑羟甲基‑1‑吡咯烷基)‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄胺)‑5‑甲酸乙酯嘧啶粗品，然后纯化产物；步骤3、步骤(2)纯化后的产物(S)‑2‑(2‑羟甲基‑1‑吡咯烷基)‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄胺)‑5‑甲酸乙酯嘧啶，在碱性条件下，经水解得到(S)‑2‑(2‑羟甲基‑1‑吡咯烷基)‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄胺)‑5‑嘧啶甲酸粗品，然后纯化产物；步骤4、步骤(3)纯化后的产物(S)‑2‑(2‑羟甲基‑1‑吡咯烷基)‑4‑(3‑氯‑4‑甲氧基苄胺)‑5‑嘧啶甲酸，在碱性条件及活化剂、缩合剂、催化剂存在的条件下进行酰胺化，得到最终产品(S)‑2‑[2‑(羟甲基)‑1‑吡咯烷基]‑4‑[(3‑氯‑4‑甲氧基苄基)氨基]‑5‑[N‑(2嘧啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶，即阿伐那非粗品，然后纯化终产物；其中，步骤1‑4反应均以HPLC监测反应终点和对产物进行质量分析，HPLC以十八烷基硅烷键和硅胶为填充剂，以醋酸铵溶液‑甲醇或甲醇‑水为流动相，检测波长265nm，柱温30‑35℃，流速0.5‑1.0ml/min。