[发明专利]一种含有氮杂环螺旋结构的高效IDO/TDO双抑制剂

摘要

本发明公开了一种含有氮杂环螺旋结构的高效IDO/TDO双抑制剂，具体地，涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其互变异构体、或其前药。本发明的式(I)化合物，可以作为吲哚胺‑2,3‑双加氧酶抑制剂和色氨酸‑2,3‑双加氧酶，用于制备预防和/或治疗吲哚胺‑2,3‑双加氧酶和色氨酸‑2,3‑双加氧酶介导的疾病的药物。

主权项

1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、其立体异构体、或其互变异构体、或其前药：式中，A选自下组：S、O、-C(R1)2-或无；B选自下组：-C(R1a)2-或无；E和M分别独立地选自：N或CR1；各R1独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基、OH、取代或未取代的O-C1-C6烷基、取代或未取代的O-C3-C8环烷基；各R1a独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；所述R1、R1a中，所述取代是指具有选自A组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、O-C1-C4烷基、C3-C8环烷基、O-C3-C8环烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、苯基、苄基；选自下组：取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的C3-C10杂芳基且所述杂芳基具有1-3个选自S、O或N的杂原子；其中，所述取代是指具有选自B组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、羟基、氨基、硝基、取代或未取代的C1-C6醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Rb、-SO2NRaRb；X选自下组：H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、OH、取代或未取代的OC1-C6烷基、取代或未取代的OC3-C8环烷基、NRaRb或NRaC(O)R3；并且，当X选自：H、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基时，Y选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷硫基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、-(CR12)nC(O)NR2R3、-C(CR12)nC(S)NR2R3、-O(CR12)nC(O)NR2R3、-S(CR12)nC(O)NR2R3、-NR2(CR12)nC(O)NR2R3、-NR2(CR12)nC(O)R3、-NR2C(O)(CR12)nC(O)R3、-NR2(CR12)nC(O)O(CR12)nR3、-NR2(CR12)nC(S)NR2R3、-NR2(CR12)n C(O)NR2R3、-NR2(CR12)n C(S)NR2R3、-(CR12)nC(O)NR2S(O)2R3、-(CR12)nC(O)NR2S(O)2NR2R3、-O(CR12)nC(O)NR2S(O)2R3、-S(CR12)nC(O)NR2S(O)2R3、-NR2(CR12)nS(O)2NR2R3、-NR2S(O)2NR2R3、-(CR12)nS(O)2NR2R3、-(CR12)nNR2S(O)2NR2R3、-(CR12)nNR2C(O)NR1S(O)2R3、-(CR12)nS(O)(＝NR2)R3、-(CR12)nS(O)(＝NCN)R3、-(CR12)nS(O)R3、-NR2S(O)2R3、-(CR12)nS(O)2R3、NR2C(＝N-CN)NR2R3；所述取代是指具有选自C组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、C6-C20芳基、C3-C14杂芳基羟基、OC6-C20芳基、OC3-C14杂芳基、羟基、OSO2NH2、NHSO2NH2、氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2R3、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2；当X选自：OH、OC1-C6烷基、O-C3-C8环烷基、NRaRb或NRaC(O)R3时，Y选自下组：取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、-(CR12)nC(O)NR2R3、-(CR12)nC(S)NR2R3、-(CR12)nC(O)NR2S(O)2R3、-(CR12)nC(O)NR2S(O)2NR2R3、-(CR12)nS(O)2NR2R3、-(CR12)nNR2S(O)2NR2R3、-(CR12)nNR2C(O)NR1S(O)2R3、-(CR12)nS(O)(＝NR2)R3、-(CR12)nS(O)(＝NCN)R3、-(CR12)nS(O)R3、-(CR12)nS(O)2R3；所述取代是指具有选自D组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C10杂环烷基、取代或未取代的C6-C20芳基、C3-C14杂芳基羟基、OC6-C20芳基、OC3-C14杂芳基、羟基氨基、硝基、醛基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CH2-C6-C10芳基、-CH2-C6-C10芳基、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2R3、-SO2NRaRb、-P(O)Me2、-P(O)(OMe)2、羟基、OSO2NH2、NHSO2NH2、C3-C6杂环基；其中，各Ra和各Rb分别独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、或Ra和Rb和与之相连的N原子共同形成取代或未取代的4-8元杂环，且所述的杂环具有至少一个N和0-2个选自S、O的杂原子，其中所述的含氮杂环中N为NH或NRg形式，其中Rg独立地为C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C6-C20芳基、或C3-C14杂芳基；其中，所述取代指具有选自E组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、羟基、OSO2NH2、NHSO2NH2、氨基、-CF3、-CN、-SF5、NRaRb、羧基、-CORa、-CO2C1-C6烷基、-CONRaRb、-SO2Rb、-SO2NRaRb；各R2和各R3分别独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基、取代或未取代的C3-C10杂环基、取代或未取代的氨基；为取代或未取代的3-10元碳环或杂环，所述杂环具有至少一个碳原子被选自下组的杂原子取代：O、S、S(O)、S(O)2、C(O)、C(S)和NRg；其中，所述取代指具有选自F组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：OH、卤素、C1-6烷基；在A组、B组、C组、D组、E组、F组、R2、R3的取代基中，所述取代指具有选自G组的一个或多个(如1、2、3、4个)取代基：卤素、C1-C6烷基、-O-C1-C6烷基、-CN、-CF3、-O-CF3、C3-C10环烷基、C2-C8酯基、C6-C10芳基；Z是碳原子或N；当Z是N时，X不存在；n为0至8的整数。