[发明专利]阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体的合成方法

摘要

T807作为一种吲哚类药物，因其与tau蛋白结合的高度选择性与亲和力，动物体内生物学分布良好，白质内滞留较少，脑内摄取稳定、清除快等特点，广泛应用于阿兹海默症的PET示踪剂。本发明公开了一种新型阿兹海默症诊疗一体靶向药物前体——氨基‑T807的合成方法。本合成方法采用4‑溴苯硼酸，3‑溴‑4‑硝基吡啶和3‑溴‑6‑硝基吡啶作为原料，经过几步偶联反应，得到Boc保护的硝基‑T807,然后经过硝基还原，Boc脱保护得到氨基‑T807。此路线所用原料价廉易得，反应条件温和，产率较高，对环境污染较小。

主权项

1.一种阿兹海默症tau蛋白诊疗一体靶向药物前体氨基‑T807的合成方法，其特征在于，合成步骤如下：步骤1：将3‑溴‑4‑硝基吡啶、4‑溴苯硼酸加入二氧六环及去离子水的混合液中，以四三苯基膦钯、Na2CO3作为催化剂，反应获得3‑ (4‑溴苯)‑4‑硝基吡啶；步骤2：将3‑ (4‑溴苯)‑4‑硝基吡啶溶于亚磷酸三乙酯中，110℃反应获得7‑溴‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚；步骤3：将7‑溴‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚、二碳酸二叔丁酯溶于二氯甲烷中，以二甲氨基吡啶作为催化剂，室温反应后除去溶剂，获得叔丁基‑7‑溴‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑5‑碳酸酯；步骤4：将 5‑溴‑2‑硝基吡啶、六甲基二锡加入无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，反应获得2‑硝基‑5‑ (三甲基甲锡烷基)吡啶；步骤5：将步骤3获得的叔丁基‑7‑溴‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑5‑碳酸酯、步骤4获得的2‑硝基‑5‑ (三甲基甲锡烷基)吡啶加入到无水二氧六环中，以四三苯基膦钯为催化剂，氮气氛围下加热到110℃，反应获得叔丁基‑7‑(3‑(6‑硝基吡啶基))‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑5‑碳酸酯；步骤6：将叔丁基‑7‑(3‑(6‑硝基吡啶基))‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑5‑碳酸酯溶于乙酸和四氢呋喃混合液中，加入锌粉和浓盐酸，反应获得叔丁基‑7‑(3‑(6‑氨基吡啶基))‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑5‑碳酸酯；步骤7：将叔丁基‑7‑(3‑(6‑氨基吡啶基))‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚‑5‑碳酸酯溶于三氟乙酸和二氯甲烷的混合液中，反应后真空除去溶剂，加入饱和碳酸钠溶液，得到7‑(3‑(6‑氨基吡啶基))‑5氢‑吡啶并[4,3‑b]吲哚，即氨基‑T807。