[发明专利]缀合物的制备方法

摘要

本发明涉及制备细胞结合剂与药物(例如细胞毒性化合物)的缀合物的方法。所述方法包括使用亚胺反应性化合物以使细胞毒性化合物与细胞结合剂有效缀合。

主权项

一种用于制备缀合物的方法，所述缀合物包含缀合于具有连接基团的细胞毒性化合物的细胞结合剂(CBA)，所述方法包括使修饰的细胞毒性化合物在pH约4至约9下与修饰的CBA反应，其中：a)修饰的CBA包含键合于CBA的双官能交联剂的残基，且所述残基包含连接基团和硫醇反应性基团；且b)所述修饰的细胞毒性化合物包含硫醇基团和由下式表示的基团：其中：Y是离去基团，且是亚硫酸盐(HSO3、HSO2或与阳离子形成的HSO3‑、SO32‑或HSO2‑的盐)，偏亚硫酸氢盐(H2S2O5或与阳离子形成的S2O52‑的盐)，单、二、三和四硫代磷酸盐(PO3SH3、PO2S2H2、POS3H2、PS4H2或与阳离子形成的PO3S3‑、PO2S23‑、POS33‑或PS43‑的盐)，硫代磷酸酯(RiO)2PS(ORi)、RiS‑、RiSO、RiSO2、RiSO3，硫代硫酸盐(HS2O3或与阳离子形成的S2O32‑的盐)，连二亚硫酸盐(HS2O4或与阳离子形成的S2O42‑的盐)，二硫代磷酸盐(P(＝S)(ORk’)(S)(OH)或其与阳离子形成的盐)，异羟肟酸(Rk’C(＝O)NOH或与阳离子形成的盐)，甲醛次硫酸氢盐(HOCH2SO2‑或与阳离子形成的HOCH2SO2‑的盐，诸如HOCH2SO2‑Na+)或其混合物，其中Ri是具有1至10个碳原子的直链或支链的烷基且被选自‑N(Rj)2、‑CO2H、‑SO3H和‑PO3H中的至少一个取代基取代；Ri可进一步被本文所述的烷基取代基任选取代；Rj是具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基；Rk’是具有1至10个碳原子的直链、支链或环状的烷基、烯基或炔基，芳基，杂环基或杂芳基。