[发明专利]一种阿法替尼合成工艺的改进方法

摘要

本发明公开了一种阿法替尼合成工艺的改进方法，属于有机合成的技术领域。本发明对阿法替尼合成工艺中氯化、胺化、醚化和还原反应进行了改进优化并提高了产品的收率及纯度，简化了工艺操作，降低了生产成本，后处理方便、干净，具有较高的实用性。相比于现有技术，本发明对阿法替尼制备方法的改进克服了诸多不足，收率高，步骤简单，总收率约为71%，纯度为98%。其主要优点是步骤简化、反应条件温和、操作简便、收率高以及纯度高等，有利于工业化生产。

主权项

一种阿法替尼合成工艺的改进方法，其特征在于按照下述步骤进行：（1）以7‑氯‑6‑硝基喹唑啉‑4‑酮(7)为原料，与3‑氯‑4‑氟苯胺通过氯代胺化制得4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑7‑氯‑6‑硝基喹唑啉(6)；（2）一锅法醚化反应制得4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑硝基‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)‑喹唑啉(4)；（3）还原反应制得4‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基]‑6‑氨基‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)‑喹唑啉(3)；（4）酰胺化反应制得[2‑[ [4‑[ (3‑氯‑4‑氟苯基)‑氨基]‑7‑ [(S)‑四氢呋喃‑3‑基)氧基]喹唑啉‑6‑基]氨基]‑2‑氧代乙基]磷酸二乙酯(2)；（5）HWE反应制得(E) ‑4‑ 二甲基氨基‑丁‑2‑烯酸‑[4‑ (3‑氯‑4‑氟‑苯基)氨基)‑7‑((S)‑四氢呋喃‑3‑基氧基)‑喹唑啉‑6‑基]‑酰胺(1)，即目标产物阿法替尼。