[发明专利]用作ATR激酶抑制剂的化合物

摘要

本发明涉及用作ATR蛋白激酶抑制剂的吡嗪化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；本发明化合物的制备方法；本发明化合物的制备中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用为例如激酶在生物学和病理学现象中的研究；这种激酶介导的胞内信号转导途径的研究；和新激酶抑制剂的对比评价。本发明的化合物具有式I，其中变量如本文所定义。

主权项

式IA的化合物：或其药学上可接受的盐；其中Y是C1‑C10脂族链，其中所述脂族链的至多三个亚甲基单元任选地被O、NR0、S、C(O)或S(O)2替代；环A是5元杂芳基环，其选自J3是H或C1‑4烷基，其中所述烷基的1个亚甲基单元可以任选地被O、NH、N(C1‑4烷基)或S替代且任选地被1‑3个卤素取代；Q是包含0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5‑6元单环芳族环；或包含0‑6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环芳族环；R5是H；包含0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑7元单环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；包含0‑6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元双环完全饱和的、部分不饱和的或芳族的环；R5任选地被1‑5个J5基团取代；L是C1‑4烷基链，其中所述烷基链的至多2个亚甲基单元任选地被O、NR6、S、‑C(O)‑、‑SO‑或‑SO2‑替代；R0是H或C1‑C6烷基，其中烷基链的1个亚甲基单元可以任选地被O、NH、N(C1‑4烷基)或S替代；R1是H或C1‑C6烷基；R2是H、C1‑C6烷基、‑(C2‑C6烷基)‑Z或包含0‑2个氮原子的4‑8元环；其中所述环通过碳原子键合且任选地被1次出现的JZ取代；或R1和R2与它们所连接的原子一起形成包含1‑2个选自氧、氮或硫的杂原子的4‑8元杂环；其中所述杂环任选地被1次出现的JZ1取代；JZ1是卤素、CN、C1‑C8脂族基团、‑(X)t‑CN或‑(X)r‑Z；其中所述C1‑C8脂族基团的至多2个亚甲基单元可以任选地被O、NR、S、P(O)、C(O)、S(O)或S(O)2替代；其中所述C1‑C8脂族基团任选地被卤素、CN或NO2取代；X是C1‑C4烷基；t、r和m各自独立地是0或1；Z是‑NR3R4；R3是H或C1‑C2烷基；R4是H或C1‑C6烷基；或R3和R4与它们所连接的原子一起形成包含1‑2个选自氧、氮或硫的杂原子的4‑8元杂环；其中所述环任选地被1次出现的JZ取代；R6是H或C1‑C6烷基；JZ独立地是NH2、NH(C1‑4脂族基团)、N(C1‑4脂族基团)2、卤素、C1‑4脂族基团、OH、O(C1‑4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO(C1‑4脂族基团)、CO2(C1‑4脂族基团)、O(卤代C1‑4脂族基团)或卤代C1‑4脂族基团；J5是卤素、氧代、CN、NO2、X1‑R或‑(X1)p‑Q4；X1是C1‑10脂族基团；其中所述C1‑10脂族基团的1‑3个亚甲基单元任选地被‑NR'‑、‑O‑、‑S‑、C(＝NR')、C(O)、S(O)2或S(O)替代；其中X1任选且独立地被1‑4次出现的NH2、NH(C1‑4脂族基团)、N(C1‑4脂族基团)2、卤素、C1‑4脂族基团、OH、O(C1‑4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1‑4脂族基团)、C(O)NH2、C(O)NH(C1‑4脂族基团)、C(O)N(C1‑4脂族基团)2、SO(C1‑4脂族基团)、SO2(C1‑4脂族基团)、SO2NH(C1‑4脂族基团)、SO2NH(C1‑4脂族基团)、NHC(O)(C1‑4脂族基团)、N(C1‑4脂族基团)C(O)(C1‑4脂族基团)取代，其中所述C1‑4脂族基团任选地被1‑3次出现的卤素取代；Q4是具有0‑4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3‑8元饱和或不饱和单环或具有0‑6个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8‑10元饱和或不饱和双环；Q4各自任选地被1‑5个JQ4取代；JQ4是卤素、CN或C1‑4烷基，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、NR*、S、C(O)、S(O)或S(O)2替代；R是H或C1‑4烷基，其中所述C1‑4烷基任选地被1‑4个卤素取代；J2是卤素；CN；具有0‑3个选自氧、氮或硫的杂原子的5‑6元芳族或非芳族单环；或C1‑10脂族基团，其中至多2个亚甲基单元任选地被O、NR”、C(O)、S、S(O)或S(O)2替代；其中所述C1‑10脂族基团任选地被1‑3个卤素或CN取代；且所述单环任选地被1‑3次出现的卤素、CN取代；C3‑6环烷基；包含0‑2个选自氧、氮或硫的杂原子的3‑7元杂环基；或C1‑4烷基，其中烷基链的至多1个亚甲基单元任选地被O、NR”或S替代；且其中所述C1‑4烷基任选地被1‑3个卤素取代；q是0、1或2；p是0或1；R'、R”和R*各自独立地是H、C1‑4烷基或是不存在；其中所述C1‑4烷基任选地被1‑4个卤素取代。