[发明专利]一种替格瑞洛制备工艺

摘要

本发明公开一种替格瑞洛制备工艺，通过在替格瑞洛制备过程中加入有机弱碱中和乙酸以及由乙酸乙酯降解生成的乙酸的方式，避免了替格瑞洛终产品中氧化杂质的产生，检测证明，原有终产品中的氧化杂质砜和亚砜被有效除去，本工艺大大提高了产品质量，并且工艺简单可行，适用于工业化生产。

主权项

1.一种替格瑞洛制备工艺，合成路线如下，合成步骤如下：步骤一：乙二醇加入反应釜中，加入化合物2，打开搅拌，加入化合物1和三乙胺；反应釜氮气保护下升温，保温回流反应；反应完成后，降温，将反应混合物转移至另一反应釜中；向釜中加入纯化水洗涤，分液，水相弃去；有机相用纯化水洗涤，分液，弃去水相；有机相减压浓缩，氮气保护下搅拌升温至完全溶清；然后开始滴加正庚烷，析出固体，保温搅拌，离心，减压干燥，得化合物3；步骤二：向反应釜中抽入甲苯和乙酸，加入化合物3，氮气保护下搅拌溶解，降温后滴加亚硝酸钠的纯化水溶液，滴加完毕后，保温搅拌；反应完成后，分液，得到包含化合物4的有机相直接用于下一步反应；步骤三：向反应釜抽入无水碳酸钾的纯化水溶液，搅拌加入化合物5，氮气保护下体系降温，将步骤二的有机相滴加到体系中，滴加完毕，保温反应2小时；停止搅拌，分液，弃去水相；有机相加入氯化钠的纯化水溶液，搅拌分液，弃去水相；得到含有化合物6的有机相直接用于下一步反应；步骤四：将含有化合物6的有机相，加入弱碱，室温搅拌，然后减压浓缩，温度45℃，得到化合物6直接用于下一步反应；步骤五：反应釜加入甲醇，氮气保护下打开搅拌，加入化合物6，冷却；滴加浓盐酸和甲醇的混合溶液，保温反应；停止搅拌，静置分液，弃去有机相；步骤六：水相加入乙酸乙酯萃取，分液，得到的有机相加入弱碱，减压浓缩，当减压浓缩至剩余10L时，加入正庚烷，析出固体，室温搅拌，再降温搅拌，离心，得到的产品减压干燥得到终产品替格瑞洛；其特征在于，步骤四和步骤六中所述弱碱为三乙胺，N,N‑二甲基苯胺，二异丙基乙基胺中的一种。