[发明专利]一种利奈唑胺的制备方法有效
| 申请号： | 201610976415.1 | 申请日： | 2016-11-08 |
| 公开（公告）号： | CN106749073B | 公开（公告）日： | 2019-06-18 |
| 发明（设计）人： | 于德峰;赵长生;相光西 | 申请（专利权）人： | 山东裕欣药业有限公司 |
| 主分类号： | C07D263/20 | 分类号： | C07D263/20 |
| 代理公司： | 暂无信息 | 代理人： | 暂无信息 |
| 地址： | 276017 山*** | 国省代码： | 山东;37 |
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| 摘要： | 本发明公开了一种利奈唑胺的制备方法，以(S)‑4‑氯‑1,3‑丁二醇(化合物1)为原料，经邻苯二甲酰亚胺钾盐取代、Curtius重排关环、Ullmann偶联、肼解、酰胺化得到利奈唑胺；合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤的收率和纯度高，对环境友好，生产成本低，适合工业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 制备 邻苯二甲酰亚胺钾盐 生产成本低 合成过程 环境友好 丁二醇 酰胺化 关环 偶联 收率 肼解 污染 | ||
【主权项】：
1.一种利奈唑胺的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)以(S)‑4‑氯‑1,3‑丁二醇(化合物1)为原料，与邻苯二甲酰亚胺钾盐(化合物2)发生取代反应得到化合物3，其中，(S)‑4‑氯‑1,3‑丁二醇(化合物1)和邻苯二甲酰亚胺钾盐(化合物2)的摩尔比为1：1.2；2)在N2保护的条件下，化合物3在PhICl2‑NaN3体系的作用下经Curtius重排生成相应的异氰酸酯，异氰酸酯与分子内的羟基亲核加成生成相应的2‑噁唑烷酮，得到化合物4；3)化合物4与4‑(2‑氟‑4‑溴苯基)吗啉(化合物5)在催化剂、反应配体、非质子极性溶剂和碱存在的条件下进行偶联反应得到化合物6，所述催化剂为CuI，所述反应配体为N,N’‑二甲基乙胺，所述非质子极性溶剂为二氯甲烷，化合物4、4‑(2‑氟‑4‑溴苯基)吗啉(化合物5)、催化剂、配体和碱的摩尔比为1.0～1.2：1：0.03‑0.15：0.05‑0.15：1.0‑2.5；4)化合物6在水合肼的作用下水解得到(S)‑5‑(氨基甲基)‑3‑(3‑氟‑4‑吗啉苯基)噁唑啉‑2‑酮(化合物7)；5)(S)‑5‑(氨基甲基)‑3‑(3‑氟‑4‑吗啉苯基)噁唑啉‑2‑酮(化合物7)进行氨基的乙酰化反应得到利奈唑胺；其合成路线如下：![]()
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