[发明专利]芳胺氮芥衍生物N;N-二（2-氯乙基）-N′-丙酰基-1;4-苯二胺及其制备方法

摘要

本发明具体公开了芳胺氮芥衍生物N,N‑二(2‑氯乙基)‑N′‑丙酰基‑1,4‑苯二胺的结构式；及其制备方法：首先制备N,N‑二(2‑氯乙基)‑1,4‑苯二胺；然后将N,N‑二(2‑氯乙基)‑1,4‑苯二胺、二氯甲烷和三乙胺装入反应器中，冰水浴冷却，搅拌，并向反应器中滴加丙酰氯和二氯甲烷的混合溶液，滴加完成后，撤掉冰水浴，室温反应4‑14小时，反应完全后，洗涤反应液，且用无水硫酸铜干燥，常压蒸馏，对蒸馏后的滤饼进行纯化，即得。本发明的芳胺氮芥衍生物在具有增强氮芥治疗指数的前提下，又可以有效降低氮芥的毒副作用，同时兼具杀菌、消炎的疗效，以达到降低病人化疗后因免疫力下降而引起的并发症的风险。

主权项

1.芳胺氮芥衍生物N,N‑二(2‑氯乙基)‑N′‑丙酰基‑1,4‑苯二胺的制备方法，所述芳胺氮芥衍生物N,N‑二(2‑氯乙基)‑N′‑丙酰基‑1,4‑苯二胺的结构如式Ⅰ：其特征在于，包括以下步骤：步骤1，制备N,N‑二(2‑氯乙基)‑1,4‑苯二胺；子步骤1a，首先按照以下步骤制备N,N‑二(2‑羟乙基)‑4‑硝基苯胺：将4‑氯硝基苯、二乙醇胺、碳酸钾和质量百分比为1％的CuSO₄溶液依次加入反应器中，搅拌均匀，升温至82℃时，向反应器中加入甲苯，继续升温至115‑120℃，恒温搅拌反应6‑9小时，待反应完全后，蒸馏去除甲苯，将蒸馏后的母液倒入40℃‑60℃的热水中，搅拌，静置过夜后抽滤水层得粗品，使用无水乙醇对所述粗品重结晶，得黄色针状晶体N,N‑二(2‑羟乙基)‑4‑硝基苯胺；其中，所述4‑氯硝基苯、二乙醇胺、碳酸钾的摩尔比为(1.00∶1.20∶0.60)‑(1.00∶1.40∶0.7)，所述质量百分比为1％的CuSO₄溶液与所述4‑氯硝基苯的用量的比例为(0.2‑0.5)mL:(2‑3)g；所述甲苯与所述4‑氯硝基苯的用量的比例为1mL:(2‑3)g；子步骤1b，然后按照以下步骤制备N,N‑二(2‑氯乙基)‑4‑硝基苯胺：取所述黄色针状晶体N,N‑二(2‑羟乙基)‑4‑硝基苯胺溶于装有干燥的二氯甲烷的反应器中，并向所述反应器中加入三乙胺；再在室温下搅拌滴加二氯亚砜和二氯甲烷的混合溶液，所述滴加时间为1‑1.5小时，升高温度至40‑45℃，回流，同时搅拌反应2小时，反应完全后静置冷却，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏去除溶剂，得N,N‑二(2‑氯乙基)‑4‑硝基苯胺的粗品，使用无水乙醇对所述粗品重结晶，得黄色针状晶体N,N‑二(2‑氯乙基)‑4‑硝基苯胺；子步骤1c，最后按照以下步骤制备N,N‑二(2‑氯乙基)‑1,4‑苯二胺：取所述黄色针状晶体N,N‑二(2‑氯乙基)‑4‑硝基苯胺溶于装有浓盐酸的反应器中，并向所述反应器中加入氯化亚锡，在氮气氛围下回流搅拌反应，待颜色变为无色透明时停止反应；使用0℃的冰水浴冷却，并用浓氨水调pH至7.5～8.0，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏溶剂，即得N,N‑二(2‑氯乙基)‑1,4‑苯二胺；步骤2，向反应器中加入反应原料N,N‑二(2‑氯乙基)‑1,4‑苯二胺、二氯甲烷和三乙胺，冰水浴冷却，搅拌，并向反应器中滴加丙酰氯和二氯甲烷的混合溶液，所述滴加的时间为1‑2小时；滴加完成后，撤掉冰水浴，在室温下反应4‑14小时，待反应完全后，使用蒸馏水洗涤反应液，且用无水硫酸铜干燥，常压蒸馏，对蒸馏后的滤饼进行纯化，即得。