[发明专利]具有pH和还原双重敏感的两亲三嵌段共聚物及其制备和应用

摘要

本发明提供了一种具有pH和还原双重敏感的两亲三嵌段共聚物，是将含有还原剂敏感的二硫键的二硫代二丙酸、亲水性的聚乙二醇与含有pH敏感缩醛键的疏水段的聚己内酯通过一定的方式形成共聚物，使其抗肿瘤活性进行叠加，以促进聚合物药物对肿瘤的抑制作用。本发明的三嵌段共聚物可在水中自组装形成核壳结构的胶束载体，并在癌细胞内具有高还原和低pH的特殊环境下二硫键和缩醛键发生断裂，使得胶束结构被破坏，从而释放出抗癌药物阿霉素（DOX），杀死癌细胞；高分子载体PEG使共聚物体现出良好的生物相溶性，降低了抗癌药物的毒性，减少对正常组织的伤害，因此在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景。

主权项

1.一种具有pH和还原双重敏感的两亲三嵌段共聚物的制备方法，包括以下工艺步骤：（1）含有还原剂敏感的二硫键亲水段聚乙二醇‑SS‑COOH 的制备：以N,N‑二环己基碳二亚胺和4‑二甲基氨基吡啶为催化剂，二氯甲烷与四氢呋喃为混合溶剂，使聚乙二醇与二硫代二丙酸于‑5~0℃下反应22~24 h；反应完全后除去溶剂，沉淀、过滤、洗涤、干燥，得亲水段聚乙二醇‑SS‑COOH；记为化合物；（2）聚己内酯制备：用甲苯作溶剂，4‑羟基苯甲醛作为引发剂，辛酸亚锡作为催化剂，在100~110℃的油浴条件下使ε‑己内酯开环聚合22~24h，形成白色固体即为聚己内酯，记为化合物； （3）疏水段 HO‑聚己内酯‑Acetal‑OH的制备：以对甲基苯磺酸为催化剂，四氢呋喃为溶剂，使1,1,1‑三（羟甲基）乙烷与化合物混合，在室温下搅拌反应48~72h，所得产物用乙酸乙酯和石油醚沉淀纯化，抽滤，干燥，得HO‑聚己内酯‑Acetal‑OH，记为化合物；（4）目标产物的制备：以二氯甲烷为溶剂，4‑二甲基氨基吡啶和N,N‑二环己基碳二亚胺为催化剂，将化合物和化合物混合后在‑5~0℃下搅拌反应22~24 h，产物经乙醚和石油醚洗涤，抽滤，干燥，得到目标产物具有pH和还原双重敏感的两亲三嵌段共聚物，记为化合物，其结构如下：式中，m=41~23 mol%，n=18~54 mol%；数均分子量Mn=1.6~2.3×104。