[发明专利]甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法

摘要

本发明提供了一种甲苯磺酸索拉非尼晶型III的制备方法，将对苯甲磺酸和索拉非尼游离碱的有机溶剂加入到甲醇中析晶，或者将索拉非尼游离碱的有机溶剂加入到对苯甲磺酸的甲醇溶液中析晶得到甲苯磺酸索拉非尼的甲醇溶剂化物，最后通过脱溶剂得到晶型III。该方法得到的甲醇化物粒度小，较易烘成晶型III，最后晶型III具有流动性好、纯度高、质量合格与晶型I溶出相似等特性，且该方法操作简单，收率高，适合工业化生产。

主权项

1.一种制备甲苯磺酸索拉非尼晶型III的方法，包括步骤：

(1a)提供一对苯甲磺酸与甲醇的混合溶液A；

(1b)提供一索拉非尼游离碱与有机溶剂的混合溶液B；所述有机溶剂选自下组：N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N‑甲基吡咯烷酮(NMP)、或其组合；

(1c)将所述混合溶液B加入到所述混合溶液A中，析晶得到固体；

(1d)将步骤(1c)所得固体打浆、干燥，制得所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III；

或者，所述方法包括步骤：

(2a)提供一对苯甲磺酸与索拉非尼游离碱的混合物C，将所述混合物C与有机溶剂混合，形成混合溶液D，其中，所述有机溶剂选自下组：N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N‑甲基吡咯烷酮、或其组合；

(2b)将所述混合溶液D加入甲醇中，析晶得到固体；

(2c)将步骤(2b)所得固体打浆、干燥，制得所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1a)中，所述混合溶液A中，所述对苯甲磺酸与甲醇的质量体积比为1:20‑1:100g/ml。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1b)中，所述索拉非尼游离碱与所述有机溶剂的质量体积比为0.1‑3g/ml。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1c)中，所述析晶温度范围为‑20‑60℃。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1d)中，所述打浆在甲醇中进行。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2a)中，所述混合物C中，所述索拉非尼游离碱与对苯甲磺酸的质量比为1:0.4‑1:3。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2a)中，所述混合物C与所述有机溶剂的体积比为1:1‑1:20。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(2b)中，所述混合溶液D与甲醇的体积比为1:1‑1:40。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤(1d)或(2c)中，所述干燥在60‑100℃下进行。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲苯磺酸索拉非尼晶型III具有选自下组的一个或多个特征：

(1)所用溶剂的溶剂残留都在合格范围之内，较佳地溶剂溶残<0.088％，更佳地<0.070％，最佳地<0.060％；和/或

(2)在pH4.5、水或pH6.8中的溶出度＞75％，较佳地＞80％，更佳地＞85％。