[发明专利]一种抗肿瘤化合物的制备方法和用途

摘要

本发明公开了一类新化合物6‑(6取代基‑5‑磺酰胺基‑3‑吡啶)咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺类化合物及其制备方法与应用。所述化合物的结构式如式I所示，式I中，R1、R2、R3、M、n如权利要求和说明书所述。本发明的化合物具有很好的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物领域，可以用作治疗肿瘤的治疗剂，同时也是PI3K抑制剂。（式I）。

主权项

1.通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，

R₁为H，C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆烷氧基，卤素；

R₂为C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆烷氧基，取代或未取代的6‑10元芳基或5‑10元杂环基，所述的杂环基含有1‑3个N，O或S的杂原子；所述取代基为：C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆烷氧基，卤素；

R₃为H、C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆烷氧基，C₁‑C₆烷基氨基，5‑10元杂环基，所述杂环基含有1‑3个N、O或S的杂原子；

M为O、NH；

n取值为0‑3，优选为0或2。

2.权利要求1所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，

R₂为C₁‑C₄烷基，C₁‑C₄烷氧基，取代或未取代的苯基；所述取代基为：C₁‑C₄烷基，C₁‑C₄烷氧基，卤素，优选为甲基、乙基、丁基、未取代或卤素取代的苯基。

3.权利要求1或2所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，

R₃为H、C₁‑C₄烷基，C₁‑C₄烷氧基，C₁‑C₄烷基氨基，5‑6元杂环基，所述杂环基含有1‑3个N、O或S的杂原子，优选为氢、甲基、乙基、吗啉基、哌嗪基、二甲基胺基、二乙基胺基。

4.权利要求1‑3任何一项所述的通式(I)所示的衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，

R₁为H，C₁‑C₄烷基，C₁‑C₄烷氧基，卤素；优选为H、甲氧基、乙氧基、氯、氟、溴。

5.如下的衍生物或其药学上可接受的盐：

6.如权利要求1‑5任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的盐为通式I的衍生物与无机酸或有机酸反应形成的盐，其中所述无机酸为盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸；所述的有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸或酒石酸。

7.一种药物组合物，包含权利要求1‑6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

8.如权利要求1所述的衍生物的制备方法，其特征在于，

1)使式III化合物与6‑溴咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酸乙酯发生偶联反应，得到式IV所示化合物；

2)使式IV所示化合物将硝基还原后得到式II化合物；

3)式II化合物与不同的磺酰氯反应得到式V所示化合物；然后在碱性条件下水解得到式VI化合物；

4)使式VI所述化合物与不同的胺类化合物在缩合剂存在下进行缩合反应，得到式I所示化合物；

其中，R₁、R₂如权利要求1所述。

9.权利要求1‑6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备PI3K抑制剂中的应用。

10.权利要求1‑6任何一项所述的衍生物或其药学上可接受的盐或权利要求7所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。