[发明专利]一种用于成纤维细胞生长因子受体的抑制剂及其用途

摘要

本发明属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)不可逆抑制剂，其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体，本发明还涉及这些化合物药物制剂、药物组合物及其应用，其中，环A、E、Y、P、R3、warhead如所权利要求所定义。本发明所涉及化合物对成纤维细胞生长因子受体4具有高效的和高选择性的抑制作用，可以应用于成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)过表达介导的相关疾病治疗，尤其是在癌症疾病方面的治疗。

主权项

1.一种由下述通式(I)表示的成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)不可逆抑制剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和互变异构体：其中，当Y为N时，P为CR1；当P为N时，Y为CR2，结构通式如(a)和(b)所示：其中，R1独立的选自如下基团(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)或(I‑4)：R2独立的选自如下基团(I‑5)或(I‑6)；R6独立地选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C1‑4卤代烷基、‑(CH2)n‑C3‑6环烷基，n选自0，1或2；‑(CH2)n’‑N(R9)(R10)；n’＝0，1或2；R7独立地选自氢、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、C1‑4卤代烷基、‑(CH2)n‑C3‑6环烷基，n选自0，1或2；‑(CH2)n’‑N(R9)(R10)；n’＝0，1或2；可供选择的，R6和R7可与它们同时连接的碳原子一起形成3～6元环烷基、含0～3个O、S和/或N原子的3～6元杂环基，并且任意环S可任选被氧化为S(O)或S(O)2，任意的环碳可任选地被氧化为C(O)；R8独立地选自氢、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、C1‑4卤代烷基、‑(CH2)n‑C3‑6环烷基，n选自0，1或2；‑(CH2)n’‑N(R9)(R10)；n’＝0，1或2；Ar选自任选的含0～3个O、S和/或N原子的6～14元芳环或5～10元杂芳环，m1、m2代表1、2或3，且m1与m2相加小于等于5；各R4、各R5独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、硝基、卤素原子、羧基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基磺酰基、C1‑6烷基羰基氨基，烷基3～8元环烷基、烷基3～8元杂环基，可供选择的，R4和R5可与它们分别连接的芳环或杂芳环上的两个原子一起形成3～8元环烷基、3～8元杂环基、6～14元芳环或5～10元杂芳环，并且任意环S可任选被氧化为S(O)或S(O)2，任意的环碳可任选地被氧化为C(O)；R3独立地选自氢、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、C1‑4卤代烷基、‑(CH2)n‑C3‑6环烷基，n选自0，1或2；R9、R10独立地选自氢、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑6环烷基、C1‑4卤代烷基、‑(CH2)n‑C3‑6环烷基，n选自0，1或2；环A包括饱和或不饱和的单环系统、双环系统或多环系统，其选自任选被1～3个R11取代的3～14元饱和或不饱和的5～14元杂环基、5～14元杂芳基、5～14元环烷基、5元芳基、7～14元芳基；其中，任意环A中S原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2，并且任意的环A中碳原子可任选地被氧化为C(O)；当环A为单环系统时，warhead与环A连接方式如下：其中，环A不能选自如下基团：R11独立的选自氢，羟基、氨基、羧基、氰基、硝基、卤素原子、C1～6烷基、C1‑6烷氧基、‑(CH2)n’‑N(R9)(R10)；n’＝0，1或2、卤代C1‑6烷氧基、C2‑8烯基、C2‑8炔基、C1‑6烷基氨基、C1‑6烷基磺酰基或3～8元环烷基、C1‑6烷基羰基、C1‑6烷基硫基，‑(CH2)n‑C3‑6环烷基，n选自0，1或2；E为NH；z选自0或1；Warhead指的是能够与亲核试剂形成共价键的部分。